Gerichte agentevaluatie bij spijsverteringskankers in China op basis van moleculaire kenmerken (VISIONARY)

Dit is een prospectieve, open-label, real-world studie om de haalbaarheid van gematchte moleculair gerichte therapie te evalueren bij patiënten met refractaire gastro-intestinale kanker op basis van moleculaire kenmerken van de tumor als standaard behandelingsfalen. Dit is een niet-gerandomiseerde studie die is ontworpen om moleculaire matchingstrategieën te testen op basis van informatie over het genoom van de patiënt. De Moleculaire Tumorraad (MTB) zal een behandeling aanbevelen, maar de behandelingsbeslissing is aan de behandelend arts. FoundationOne CDx werd gebruikt voor weefselgenomische analyse. Indien mogelijk zullen ook PD-L1-immunohistochemie (IHC), tumormutatiebelasting (TMB) en microsatellietinstabiliteit (MSI)-status worden geëvalueerd. Op basis van deze informatie zal MTB, bestaande uit multidisciplinaire experts, zich concentreren op de selectie van op maat gemaakte, best passende geneesmiddelen of combinaties om de meeste genomische veranderingen bij elke patiënt aan te pakken, waarbij ook rekening wordt gehouden met mogelijke geneesmiddeltoxiciteit. De uiteindelijke behandeling zal gebaseerd zijn op de keuze van oncologen, die het behandelplan zullen formuleren door een combinatie van MTB-discussie, patiëntvoorkeur, aandacht voor complicaties, overweging van medicijntoxiciteit, verzekeringsdekking van off-label medicijnen en beschikbaarheid van klinische proeven van onderzoeksgeneesmiddelen, dus als gevolg van de huidige klinische praktijk in China. De verwerving van drugs volgt de werkelijke situatie in de echte wereld en valt niet binnen de reikwijdte van deze onderzoeksopzet.

De principes van MTB-behandelingsaanbevelingen kunnen worden verwezen naar de NCI-MATCH-studie:

Graad 1: FDA / NMPA-goedkeuring; duidelijk bewijs en mechanisme; gelijktijdige diagnostische relatie tussen geneesmiddel en doelwit.

Graad 2: het geneesmiddel bereikt het klinische eindpunt (objectief responspercentage, PFS of OS); er is bewijs van doelremming; er is sterk bewijs om de relatie tussen het doelwit en het medicijn te voorspellen.

Graad 3: het medicijn heeft bewijs van klinische activiteit en doelremming; er is enig bewijs om de relatie tussen doelwit en geneesmiddel te voorspellen.

Graad 4: preklinisch bewijs van antitumoractiviteit en bewijs van doelremming; er is een hypothese om de relatie tussen doelwit en medicijn te voorspellen.

Patiënten die aan de opnamecriteria voldoen en geïnformeerde toestemming ondertekenen, worden geanalyseerd op tumormutatie door FoundationOne CDx-detectie. Biopsiespecimens van metastatische foci kunnen worden geselecteerd voor gendetectie. Als er geen gerichte therapie bij patiënten is, kunnen de gearchiveerde diagnostische tumormonsters ook worden gebruikt voor detectie. Als de patiënt gerichte therapie heeft gekregen, proberen de onderzoekers na de behandeling biopsiemonsters te verkrijgen. Als het monster niet kan worden getest of als de testresultaten niet bevredigend zijn, moeten extra plakjes naar het laboratorium worden gestuurd. Als de herhaalde test faalt, herhaal dan de biopsie als de klinische omstandigheden dit toelaten, of patiënten moeten worden opgenomen in de ongeëvenaarde behandelingsgroep.

Het bepalen van de interventabiliteit van genmutaties hangt af van genomische veranderingen, allelfrequentie en diagnose. Deze studie zal de aanbevelingen van MTB- en gentestrapporten combineren om de interventabiliteit van gemuteerde genen te bepalen.

Interventionele mutatie: kankers hebben door de FDA of NMPA goedgekeurde therapieën, of er zijn bijpassende medicijnen in klinische onderzoeken.

Niet-interventionele mutatie: er is geen door de FDA of NMPA goedgekeurde behandeling voor kanker en er is geen overeenkomend medicijn beschikbaar in klinische onderzoeken.

MTB zou in ieder geval moeten bestaan ​​uit behandelend artsen, deskundigen op het gebied van moleculaire pathologie en deskundigen op het gebied van bio-informatica. Het onderzoekscentrum is verantwoordelijk voor de oprichting en het houden van MTB. Aangezien het beheer van patiënten die deelnemen aan deze studie essentieel is, kan de onderzoekscommissie, inclusief maar niet beperkt tot de hoofdonderzoeker van de studie en de behandelde medische oncoloog, zo nodig advies geven tussen MTB-bijeenkomsten om vertragingen in de behandeling te voorkomen. Door de genomische variatie van patiënten te analyseren, beveelt onafhankelijk MTB moleculair gerichte therapie aan die de mutatie direct of via gerelateerde routes kan remmen of kan worden opgenomen in relevante klinische onderzoeken. De onafhankelijke onderzoekscommissie zal het "N-to-1"-model van precisiegeneeskunde gebruiken om een ​​bijpassende therapie voor te stellen die bestaat uit ten minste één geneesmiddel dat zich richt op moleculaire veranderingen. De onderzoekers verwachten dat 50-70% van de patiënten drager is van tussenliggende varianten, en dat aandeel neemt snel toe naarmate er meer over deze routes en medicijnen wordt geleerd. De onderzoekers verwachten dat ongeveer 40% van de patiënten met interveniërende varianten moleculair gerichte "matching"-therapie zal kunnen krijgen.