Um ensaio randomizado, adaptativo, com variação de dose e aberto de novos regimes para o tratamento da tuberculose pulmonar (RAD-TB)

Critério de inclusão:

1. TB pulmonar (entre indivíduos sem histórico de tratamento prévio de TB ou com histórico de tratamento de TB há mais de 5 anos antes da entrada no estudo), identificada dentro de 7 dias antes da entrada no estudo por pelo menos uma amostra de escarro positiva para Mtb pelo Xpert. São necessários resultados semiquantitativos de Mtb de “médio” ou “alto”.
2. TB pulmonar com suscetibilidade documentada à INH (por Line Probe Assay (LPA) ou Xpert MTB/XDR ou outro teste molecular validado) e com suscetibilidade documentada a RIF (por LPA ou Xpert MTB/RIF ou Xpert MTB/RIF Ultra ou outro teste molecular validado) dentro de 7 dias antes do início do estudo.

3. Documentação do status de infecção pelo HIV-1, conforme abaixo:

   • Presença ou ausência de infecção por HIV-1, conforme documentado por:

     • Qualquer teste rápido de HIV licenciado ou kit de teste de enzima de HIV-1 ou imunoensaio de quimioluminescência (E/CIA), a qualquer momento antes da entrada no estudo. E

   • Confirmado por um dos seguintes:

     • Um segundo teste de anticorpos de fabricantes diferentes ou baseado em princípios e epítopos diferentes (podem ser usados ​​testes rápidos combinados baseados em antígeno-anticorpo), ou
     • Antígeno HIV-1, ou
     • Carga viral plasmática de RNA do HIV-1, ou
     • Um Western Blot licenciado
4. Para indivíduos com HIV: contagem de células CD4+ ≥100 células/mm3 com base em testes realizados 30 dias antes da entrada no estudo.
5. Para indivíduos com HIV: Atualmente em tratamento com terapia antirretroviral (TARV) à base de dolutegravir ou planeja iniciar a TARV à base de dolutegravir na ou antes da semana 8 do estudo.
6. Indivíduos com idade ≥18 anos.

7. Os seguintes valores laboratoriais obtidos dentro de 7 dias antes da entrada no estudo em qualquer laboratório fora dos EUA aprovado pela rede que opere de acordo com as Boas Práticas Laboratoriais Clínicas (GCLP) e participe de programas externos apropriados de garantia de qualidade:

   • Alanina aminotransferase (ALT) sérica ou plasmática ≤3 vezes o limite superior do normal (ULN)
   • Bilirrubina total sérica ou plasmática ≤2 vezes o LSN
   • Creatinina sérica ou plasmática ≤2 vezes o LSN
   • Potássio sérico ou plasmático ≥3,5 mEq/L
   • Magnésio sérico ou plasmático ≥1,0 ​​mEq/L (≥0,500 mmol/L)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm^3
   • Hemoglobina ≥9,5 g/dL para indivíduos atribuídos ao sexo feminino ao nascer e ≥10,0 g/dL para indivíduos atribuídos ao sexo masculino ao nascer
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm^3
   • Negativo para anticorpo central da hepatite B (HBcAb) total, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
   • Negativo para anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV) (ou se o anticorpo para HCV for positivo, deve ter um PCR para HCV negativo)

8. Para indivíduos atribuídos ao sexo feminino ao nascer e com potencial reprodutivo, teste de gravidez negativo (HCG na urina ou β-HCG sérico) dentro de 3 dias (72 horas) antes da entrada por qualquer laboratório ou clínica fora dos EUA aprovado pela rede que opere de acordo com as GCLP e participa de programas externos apropriados de garantia de qualidade.

   Indivíduos designados ao sexo feminino no nascimento, que tenham potencial reprodutivo e que participem de atividades sexuais que possam levar à gravidez devem concordar em usar pelo menos duas das seguintes formas de controle de natalidade enquanto recebem os medicamentos do estudo de TB e por 12 meses após a interrupção medicamentos em estudo:

   • Preservativos masculinos ou femininos
   • Diafragma ou capuz cervical (com espermicida, se disponível)
   • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
   • Controle de natalidade baseado em hormônios (por exemplo, contraceptivos orais, Depo-Provera, NuvaRing, implantes)
9. Para indivíduos que recebem sexo masculino no nascimento e que se envolvem em atividades sexuais que podem levar à gravidez de seu parceiro, devem concordar em permanecer abstinentes ou usar contraceptivos masculinos. Eles também são fortemente aconselhados a informar suas parceiras sexuais não grávidas sobre o potencial reprodutivo para usar contraceptivos eficazes enquanto o indivíduo estiver em estudo e por 90 dias após a descontinuação do tratamento experimental.
10. Para indivíduos atribuídos ao sexo masculino ao nascer com parceiras grávidas, disposição para usar preservativos durante relações vaginais durante o estudo e por 90 dias após a descontinuação do tratamento experimental.
11. Para indivíduos atribuídos ao sexo masculino no nascimento, disposição de abster-se de doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a descontinuação do tratamento experimental.
12. Documentação da pontuação de desempenho de Karnofsky ≥60 obtida 14 dias antes do início do estudo.
13. Radiografia de tórax obtida 14 dias antes do início do estudo.
14. Um endereço verificável ou residência prontamente acessível para visita e disposição para informar a equipe do estudo sobre qualquer mudança de endereço durante o tratamento do estudo e período de acompanhamento.
15. Capacidade e vontade do indivíduo para fornecer consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Mais de 7 dias cumulativos de tratamento direcionado contra TB ativa para o episódio atual de TB nos 60 dias anteriores à entrada no estudo.
2. TB extrapulmonar atual, na opinião do investigador.
3. Intervalo QTcF> 450 ms nos 7 dias anteriores ao início do estudo.
4. História ou insuficiência cardíaca contínua.
5. História pessoal ou familiar de prolongamento congênito do intervalo QT.
6. História de hipotireoidismo contínuo conhecido, não tratado.
7. História ou bradiarritmia contínua.
8. História das torsades de pointes.
9. Neuropatia periférica atual de grau 2 ou superior.
10. Outras condições médicas (por exemplo, diabetes, doença hepática ou renal, doenças sanguíneas, diarreia crónica), na opinião do investigador do centro, nas quais a condição clínica atual do participante possa prejudicar a resposta ou a avaliação do tratamento .
11. Grávida ou amamentando ou planejando engravidar nos próximos 12 meses.
12. Peso <35 kg.
13. Incapaz de tomar medicamentos orais.
14. Tomar algum dos medicamentos proibidos.
15. Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade aos componentes dos agentes sob investigação ou à sua formulação.
16. Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool; ou doença mental (por exemplo, depressão grave) que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
17. Tomar um medicamento ou vacina experimental 30 ou mais dias antes da entrada no estudo.