Randomizovaná, adaptivní, dávka-rozsahující, otevřená studie s novými režimy pro léčbu plicní tuberkulózy (RAD-TB)

Kritéria pro zařazení:

1. Plicní TBC (mezi jednotlivci buď bez předchozí léčby TBC nebo s léčbou TBC více než 5 let před vstupem do studie), identifikovaná do 7 dnů před vstupem do studie alespoň jedním vzorkem sputa pozitivním na Mtb pomocí Xpert. Jsou vyžadovány semikvantitativní výsledky Mtb „střední“ nebo „vysoké“.
2. Plicní TBC s dokumentovanou INH citlivostí (line Probe Assay (LPA) nebo Xpert MTB/XDR nebo jiným validovaným molekulárním testem) a s dokumentovanou RIF citlivostí (pomocí LPA nebo Xpert MTB/RIF nebo Xpert MTB/RIF Ultra nebo jiným validovaným molekulárním testem) do 7 dnů před nástupem do studia.

3. Dokumentace stavu infekce HIV-1, jak je uvedeno níže:

   • Přítomnost nebo nepřítomnost infekce HIV-1, jak je zdokumentováno:

     • Jakýkoli licencovaný rychlý test HIV nebo souprava pro testování enzymu HIV-1 nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA), kdykoli před vstupem do studie. A

   • Potvrzeno jedním z následujících:

     • Druhý test na protilátky od různých výrobců nebo založený na různých principech a epitopech (lze použít kombinaci rychlých testů na bázi antigen-protilátka), popř.
     • HIV-1 antigen, popř
     • Plazmatická HIV-1 RNA virová nálož, popř
     • Licencovaný Western blot
4. Pro jedince s HIV: počet CD4+ buněk ≥100 buněk/mm3 na základě testování provedeného během 30 dnů před vstupem do studie.
5. Pro jedince s HIV: V současné době jsou léčeni antiretrovirovou terapií na bázi dolutegraviru (ART) nebo plánují zahájit ART na bázi dolutegraviru v 8. týdnu studie nebo před ním.
6. Jednotlivci ve věku ≥18 let.

7. Následující laboratorní hodnoty získané během 7 dnů před vstupem do studie v jakékoli neamerické laboratoři schválené sítí, která funguje v souladu s Good Clinical Laboratory Practices (GCLP) a účastní se příslušných programů externího zajišťování kvality:

   • Sérová nebo plazmatická alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin v séru nebo plazmě ≤ 2krát ULN
   • Sérový nebo plazmatický kreatinin ≤2krát ULN
   • Draslík v séru nebo plazmě ≥3,5 mEq/l
   • Hořčík v séru nebo plazmě ≥1,0 ​​mEq/l (≥0,500 mmol/l)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm^3
   • Hemoglobin ≥9,5 g/dl pro jedince přiřazené k ženskému pohlaví při narození a ≥10,0 g/dl pro jedince přiřazené k mužskému pohlaví při narození
   • Počet krevních destiček ≥100 000/mm^3
   • Negativní pro celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
   • Negativní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) (nebo pokud jsou protilátky HCV pozitivní, musí mít negativní HCV PCR)

8. U jedinců, kteří jsou při narození přiřazeni k ženskému pohlaví a mají reprodukční potenciál, negativní těhotenský test (HCG v moči nebo β-HCG v séru) do 3 dnů (72 hodin) před vstupem do jakékoli neamerické laboratoře nebo kliniky schválené sítí, která funguje v souladu s GCLP a účastní se příslušných programů externího zajišťování kvality.

   Jedinci přiřazení k ženskému pohlaví při narození, kteří mají reprodukční potenciál a kteří se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí souhlasit s používáním alespoň dvou z následujících forem antikoncepce při užívání léků na studii TBC a po dobu 12 měsíců po ukončení léčby studijní léky:

   • Mužské nebo ženské kondomy
   • Bránice nebo cervikální čepice (se spermicidem, pokud je k dispozici)
   • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo intrauterinní systém (IUS)
   • Hormonální antikoncepce (např. perorální antikoncepce, Depo-Provera, NuvaRing, implantáty)
9. Osoby, kterým je při narození přiděleno mužské pohlaví, kteří se zabývají sexuální aktivitou, která může vést k těhotenství jejich partnera, musí souhlasit s tím, že buď zůstanou abstinenti, nebo budou používat mužskou antikoncepci. Důrazně se jim také doporučuje, aby informovaly své netěhotné sexuální partnerky o reprodukčním potenciálu používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu 90 dnů po ukončení experimentální léčby.
10. U jedinců, kterým bylo při narození přiřazeno mužské pohlaví s těhotnými partnerkami, ochota používat kondomy během vaginálního styku během studie a po dobu 90 dnů po ukončení experimentální léčby.
11. U jedinců, kterým bylo při narození přiděleno mužské pohlaví, ochota zdržet se darování spermatu během studie a po dobu 90 dnů po ukončení experimentální léčby.
12. Dokumentace skóre výkonnosti podle Karnofského ≥60 získaná během 14 dnů před vstupem do studie.
13. Rentgen hrudníku získaný během 14 dnů před vstupem do studie.
14. Ověřitelná adresa nebo bydliště snadno dostupné pro návštěvu a ochota informovat studijní tým o jakékoli změně adresy během studijní léčby a následného období.
15. Schopnost a ochota jednotlivce poskytnout informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Více než kumulativních 7 dní léčby zaměřené proti aktivní TBC pro aktuální epizodu TBC během 60 dnů před vstupem do studie.
2. Současná mimoplicní TBC, dle názoru vyšetřovatele.
3. QTcF interval > 450 ms během 7 dnů před vstupem do studie.
4. Srdeční selhání v anamnéze nebo probíhající.
5. Osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného prodloužení QT intervalu.
6. Anamnéza známé, neléčené, pokračující hypotyreózy.
7. Anamnéza nebo pokračující bradyarytmie.
8. Historie torsades de pointes.
9. Aktuální stupeň 2 nebo vyšší periferní neuropatie.
10. Jiné zdravotní stavy (např. cukrovka, onemocnění jater nebo ledvin, krevní poruchy, chronický průjem), podle názoru výzkumníka místa, u nichž aktuální klinický stav účastníka pravděpodobně ohrozí reakci na léčbu nebo její hodnocení .
11. Těhotné nebo kojící nebo plánující těhotenství během následujících 12 měsíců.
12. Hmotnost <35 kg.
13. Nelze užívat perorální léky.
14. Užívání jakýchkoli zakázaných léků.
15. Známá alergie/senzitivita nebo jakákoli přecitlivělost na složky zkoumaných látek nebo jejich formulaci.
16. aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost; nebo duševní onemocnění (např. těžká deprese), které by podle názoru výzkumníka místa narušovaly dodržování požadavků studie.
17. Užívání zkoumaného léku nebo vakcíny během 30 nebo více dnů před vstupem do studie.