Un ensayo abierto, aleatorizado, adaptativo y con rango de dosis de nuevos regímenes para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar (RAD-TB)

Criterios de inclusión:

1. Tuberculosis pulmonar (entre personas sin antecedentes de tratamiento previo contra la tuberculosis o con antecedentes de tratamiento contra la tuberculosis más de 5 años antes del ingreso al estudio), identificada dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio mediante al menos una muestra de esputo positiva para Mtb por Xpert. Se requieren resultados semicuantitativos de Mtb de "medio" o "alto".
2. TB pulmonar con susceptibilidad a INH documentada (mediante Line Probe Assay (LPA) o Xpert MTB/XDR u otra prueba molecular validada) y con susceptibilidad a RIF documentada (mediante LPA o Xpert MTB/RIF o Xpert MTB/RIF Ultra u otra prueba molecular validada) dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio.

3. Documentación del estado de infección por VIH-1, como se muestra a continuación:

   • Presencia o ausencia de infección por VIH-1, según lo documentado por:

     • Cualquier prueba rápida de VIH autorizada o kit de prueba de enzima VIH-1 o inmunoensayo de quimioluminiscencia (E/CIA), en cualquier momento antes del ingreso al estudio. Y

   • Confirmado por uno de los siguientes:

     • Una segunda prueba de anticuerpos de diferentes fabricantes o basada en diferentes principios y epítopos (se pueden usar pruebas rápidas basadas en una combinación de antígeno y anticuerpo), o
     • Antígeno VIH-1, o
     • Carga viral de ARN del VIH-1 en plasma, o
     • Un Western Blot con licencia
4. Para personas con VIH: recuento de células CD4+ ≥100 células/mm3 según las pruebas realizadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
5. Para personas con VIH: Actualmente están en tratamiento con terapia antirretroviral (TAR) basada en dolutegravir, o planean iniciar una TAR basada en dolutegravir en la semana 8 del estudio o antes.
6. Individuos de ≥18 años.

7. Los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio en cualquier laboratorio fuera de EE. UU. aprobado por la red que opere de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio Clínico (GCLP) y participe en programas externos de garantía de calidad apropiados:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) sérica o plasmática ≤3 veces el límite superior normal (LSN)
   • Bilirrubina total en suero o plasma ≤2 veces el LSN
   • Creatinina sérica o plasmática ≤2 veces el LSN
   • Potasio sérico o plasmático ≥3,5 mEq/L
   • Magnesio sérico o plasmático ≥1,0 ​​mEq/L (≥0,500 mmol/L)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm^3
   • Hemoglobina ≥9,5 g/dL para individuos asignados al sexo femenino al nacer y ≥10,0 g/dL para individuos asignados al sexo masculino al nacer
   • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm^3
   • Negativo para anticuerpos centrales de la hepatitis B (HBcAb) totales y antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
   • Negativo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) (o si los anticuerpos contra el VHC son positivos, debe tener una PCR del VHC negativa)

8. Para personas asignadas al sexo femenino al nacer y que tienen potencial reproductivo, prueba de embarazo negativa (HCG en orina o β-HCG en suero) dentro de los 3 días (72 horas) antes de la entrada en cualquier laboratorio o clínica fuera de EE. UU. aprobado por la red que opere de acuerdo con GCLP y participa en programas externos de garantía de calidad apropiados.

   Las personas asignadas al sexo femenino al nacer, que tengan potencial reproductivo y que participen en actividades sexuales que podrían llevar a un embarazo deben aceptar usar al menos dos de los siguientes métodos anticonceptivos mientras reciben los medicamentos del estudio para la tuberculosis y durante 12 meses después de suspenderlos. medicamentos del estudio:

   • Condones masculinos o femeninos
   • Diafragma o capuchón cervical (con espermicida, si está disponible)
   • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU)
   • Anticonceptivos hormonales (por ejemplo, anticonceptivos orales, Depo-Provera, NuvaRing, implantes)
9. Las personas a las que se les asigna el sexo masculino al nacer y que participan en actividades sexuales que pueden provocar un embarazo en su pareja deben aceptar permanecer en abstinencia o utilizar anticonceptivos masculinos. También se les recomienda encarecidamente que informen a sus parejas sexuales no embarazadas sobre su potencial reproductivo para que utilicen anticonceptivos eficaces mientras el individuo está en el estudio y durante los 90 días posteriores a la interrupción del tratamiento experimental.
10. Para las personas a las que se les asignó sexo masculino al nacer con parejas embarazadas, disposición a usar condones durante las relaciones sexuales vaginales durante el estudio y durante 90 días después de la interrupción del tratamiento experimental.
11. Para las personas a las que se les asignó el sexo masculino al nacer, disposición a abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la interrupción del tratamiento experimental.
12. Documentación de la puntuación de desempeño de Karnofsky ≥60 obtenida dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.
13. Radiografía de tórax obtenida dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.
14. Una dirección o residencia verificable y de fácil acceso para visitas y voluntad de informar al equipo del estudio sobre cualquier cambio de dirección durante el tratamiento del estudio y el período de seguimiento.
15. Capacidad y voluntad del individuo para dar su consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Más de 7 días acumulados de tratamiento dirigido contra la tuberculosis activa para el episodio de tuberculosis actual en los 60 días anteriores al ingreso al estudio.
2. TB extrapulmonar actual, a juicio del investigador.
3. Intervalo QTcF> 450 ms dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio.
4. Historia o insuficiencia cardíaca en curso.
5. Historia personal o familiar de prolongación congénita del intervalo QT.
6. Historia de hipotiroidismo en curso, conocido y no tratado.
7. Historia o bradiarritmia en curso.
8. Historia de las torsades de puntas.
9. Neuropatía periférica actual de grado 2 o superior.
10. Otras afecciones médicas (p. ej., diabetes, enfermedad hepática o renal, trastornos sanguíneos, diarrea crónica), en opinión del investigador del sitio, en las que la condición clínica actual del participante probablemente perjudique la respuesta o la evaluación del tratamiento. .
11. Está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de los próximos 12 meses.
12. Peso <35 kg.
13. No poder tomar medicamentos orales.
14. Tomar cualquiera de los medicamentos prohibidos.
15. Alergia/sensibilidad conocida o cualquier hipersensibilidad a los componentes de los agentes en investigación o su formulación.
16. Uso o dependencia activa de drogas o alcohol; o enfermedad mental (por ejemplo, depresión mayor) que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
17. Tomar un medicamento o vacuna en investigación dentro de los 30 días o más anteriores al ingreso al estudio.