Investigando o papel da genética na predisposição a doenças
Investigando a dinâmica clonal nas gônadas e seu papel na predisposição a doenças
A gametogênese é a produção de espermatozoides e óvulos; ocorre através do processo de meiose. A gametogênese está sujeita à aquisição de mutações, assim como outros processos do corpo. Muitas dessas mutações são somáticas, o que significa que ocorrem durante a vida como parte do processo de divisão celular, em vez de serem transmitidas pelos pais. Quando mutações somáticas ocorrem durante a gametogênese, existe o potencial para consequências genéticas hereditárias. No entanto, os processos que causam as mutações durante a gametogênese e as implicações que têm para a herdabilidade e a predisposição a doenças são pouco compreendidos.
O objetivo desta pesquisa é fornecer uma descrição detalhada das alterações genéticas nos tecidos gonadais e compreender como as mutações adquiridas durante a produção de células germinativas (espermatozoides e óvulos) contribuem para a predisposição a uma ampla gama de doenças raras e predisposição ao câncer. na prole futura.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A predisposição para doenças raras e cancros pode surgir devido a mutações (alterações no ADN) dos espermatozóides do pai e/ou óvulos da mãe. Mutações de novo são alterações genéticas que estão presentes pela primeira vez em um membro da família como resultado de uma variante (ou mutação) em uma célula germinativa (óvulo ou espermatozoide) de um dos pais, ou de uma variante que surge no feto fertilizado. próprio ovo durante o início da embriogênese.
O conhecimento atual sobre como as alterações nos espermatozoides e óvulos dos pais podem ser herdadas pelos filhos baseia-se na análise da sequência genética do sangue de famílias nucleares. Isto envolveu a comparação das mudanças no DNA das crianças com as dos seus pais. É provável que alterações que não estão presentes no sangue dos pais tenham ocorrido no espermatozóide e no óvulo do pai e da mãe.
Embora o estudo da família nuclear seja muito útil para observar o nível de diversidade, só permitirá aos investigadores estudar um pequeno número de células germinativas, tornando difícil determinar o nível geral de diversidade que é mostrado nos espermatozoides e óvulos. de pais e mães. Também há pouco conhecimento sobre como diferentes factores, como o envelhecimento, o tabagismo, o IMC e a exposição a agentes cancerígenos, podem afectar as células germinativas dos adultos e, uma vez que as alterações nos espermatozoides e nos óvulos podem ser transmitidas às crianças, é importante compreender como surgem as mutações causadoras de doenças. nos tecidos reprodutivos. Assim, como tais alterações podem predispor as crianças a doenças raras e síndromes de predisposição ao câncer.
Estudos anteriores mostraram que o gene FGFR3 acumula mais mutações em testículos normais durante o processo natural de envelhecimento, o que leva ao enriquecimento relativo dos espermatozoides mutados ao longo do tempo. Em casos raros, pode causar cancro testicular (seminomas espermatocíticos) em homens mais velhos, mas também aumenta a probabilidade de ter filhos com acondroplasia, que é causada por mutações no gene FGFR3 no esperma do pai.
Conseqüentemente, o objetivo dos investigadores é determinar o efeito de diferentes fatores no risco de recorrência de mutações patogênicas (causadoras de doenças) em óvulos e espermatozoides.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Crianças diagnosticadas com síndromes de predisposição a doenças e/ou câncer e seus familiares (mãe, pai, irmãos)
Também podemos incluir a família mais ampla (tias, tios e avós maternos/paternos)
O recrutamento e o sequenciamento de amostras coletadas prospectivamente e coletadas retrospectivamente de bancos de tecidos ocorrerão durante os primeiros quatro anos do estudo.
Descrição
Critérios de inclusão:
- Mínimo de crianças afetadas com síndromes de pré-disposição ao câncer e seu pai
- Membros adicionais da família de duplas consentidas de pai e filho (mãe, irmãos do mesmo pai, tias maternas/paternas, tios e avós da criança afetada)
- Amostras de tecidos reprodutivos de homens e mulheres afetadas por câncer coletadas com consentimento para uso em pesquisas.
- Amostras de tecidos reprodutivos de homens e mulheres não afetados pelo câncer coletadas com consentimento para uso em pesquisas.
Exclusão:
- Os pais que não desejarem doar uma amostra de sêmen ou não puderem serão excluídos do estudo, assim como seus familiares.
- Os pais que fizeram vasectomia serão excluídos do estudo, assim como suas famílias
- Adultos que não tenham capacidade de consentir por si próprios serão excluídos do estudo.
- As famílias em que ambos os progenitores não tenham capacidade para consentir também serão excluídas, uma vez que não poderão dar o consentimento parental para a participação dos seus filhos.
- Para serem irmãos elegíveis devem compartilhar os mesmos pais da criança afetada, todos os outros irmãos serão excluídos do estudo.
- Parentes do sexo masculino na família extensa (tias maternas/paternas, tios e avós da criança afetada) que não desejam ou não podem doar uma amostra de sangue ou saliva e uma amostra de sêmen serão excluídos do estudo.
- Os participantes que não tenham um bom conhecimento da língua inglesa serão excluídos do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Com que frequência as mutações se acumulam em tecidos reprodutivos saudáveis
Prazo: 7 anos
|
Estabeleça com que frequência as mutações (alterações no DNA) se acumulam em tecidos reprodutivos saudáveis (testículos e ovários).
|
7 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Identificação e Caracterização de Mutações
Prazo: 7 anos
|
Determinar as alterações genéticas nos tecidos gonadais, incluindo a frequência, tipo e natureza das mutações adquiridas durante a produção de células germinativas, e identificar os genes e processos celulares que essas mutações podem alterar.
|
7 anos
|
|
Análise Comparativa de Taxas de Mutação
Prazo: 7 anos
|
Compare as taxas de mutação nos tecidos gonadais em diferentes faixas etárias, sexos e indivíduos com ou sem síndromes de predisposição ao câncer.
|
7 anos
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Risco de herança e transmissão
Prazo: 7 anos
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Avalie o risco de herança e a taxa de transmissão de mutações patogênicas analisando a proporção de células germinativas que carregam essas mutações em indivíduos afetados e comparando-as com doadores não afetados.
|
7 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 273194
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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