Исследование LDE225 (сонидегиб) в комбинации с доцетакселом у пациентов с тройным негативным (TN) распространенным раком молочной железы (ABC) (EDALINE)
3 марта 2023 г. обновлено: Spanish Breast Cancer Research Group
Открытое многоцентровое исследование повышения дозы фазы Ib по оценке LDE225 (сонидегиб) в комбинации с доцетакселом у пациентов с трижды отрицательным (TN) распространенным раком молочной железы (ABC) "EDALINE"
Это одногрупповое открытое исследование фазы Ib. В этом испытании пациенты с трижды отрицательным (TN) распространенным раком молочной железы (ABC) будут лечиться возрастающими дозами LDE225 (sonidegib) и доцетаксела для определения максимально переносимой дозы (MTD), дозолимитирующей токсичности (DLT) и рекомендуемой фазы II. Доза (RP2D) комбинации.
Подходящие пациенты с негативными гормональными рецепторами и рецепторами человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) ABC будут включены и будут получать доцетаксел внутривенно каждые три недели циклов. LDE225 будет вводиться перорально в трех дозах: 400, 600 и 800 мг один раз в день (QD) (уровень дозы -1 включен на тот случай, если потребуется снижение дозы). Лечение будет повторяться в 1-й день 21-дневного цикла до рентгенологического или симптоматического прогрессирования, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия.
Исследователи предлагают разработать исследование фазы Ib комбинации доцетаксела с LDE225 у пациентов с TN ABC, чтобы определить безопасность, переносимость и RP2D, а также получить некоторую информацию об эффективности комбинации.
Обзор исследования
Статус
Статус
Завершенный
Условия
Условия
Вмешательство/лечение
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основная цель:
Для определения MTD и RP2D LDE225, вводимого перорально в комбинации с доцетакселом, у пациентов с TN ABC.
Первичная конечная точка:
Определить частоту развития DLT в течение первых двух циклов LDE225 в комбинации с доцетакселом на каждом уровне дозы.
Второстепенные цели:
- Определить безопасность и переносимость LDE225 в комбинации с доцетакселом.
- Охарактеризовать влияние LDE225 в комбинации с доцетакселом на скорректированные интервалы QT (QTc) и их корреляцию с системным воздействием препарата.
- Оценить эффективность комбинации доцетаксела с LDE225 у пациентов с TN ABC.
- Оценить фармакокинетику (ФК) комбинации доцетаксела с LDE225.
Вторичные конечные точки:
- Безопасность будет оцениваться стандартными клиническими и лабораторными тестами (гематология, биохимия сыворотки). Степень нежелательных явлений будет определяться NCI CTCAE v4.0.
- Изменения QT/QTc по сравнению с исходными значениями ЭКГ и корреляция с системным воздействием лекарств.
- Конечными точками эффективности являются время до прогрессирования (TTP) и частота объективных ответов (ORR). TTP измеряется от начала лечения до прогрессирования заболевания, а ЧОО определяется по критериям RECIST 1.1 как частота полного ответа + частота частичного ответа.
- ФК определит, влияет ли LDE225 на фармакологию доцетаксела. Образцы крови будут взяты во время, указанное в протоколе.
Исследовательские цели:
- Изучить потенциальные прогностические биомаркеры эффективности путем оценки активации сигнального пути Hh и связанных с ним путей.
- Проанализировать влияние фармакодинамического (ФД) лечения на экспрессию биомаркеров, связанных с Smo, и генов-мишеней Hg в соответствующих образцах.
- Чтобы сопоставить результаты биомаркеров, PD и PK с данными об эффективности и токсичности.
Исследовательские конечные точки:
- Сигнатура экспрессии гена Hh, связанная с активацией пути (по крайней мере, Shh, Smo, Ptch1, Ptch2, Gli1, Gli2), проанализирована в образцах опухолей.
- Изменения в биомаркерах пути, связанного с Smo (по крайней мере, Gli1) в коррелирующих образцах кожи и крови.
- Результаты фармакодинамического анализа и анализа биомаркеров будут коррелированы с данными фармакокинетики, данными об эффективности и токсичности.
Демография и базовые характеристики:
Стандартные описательные статистические данные, такие как среднее значение, медиана, диапазон и пропорция, будут использоваться для обобщения выборки пациентов и оценки интересующих параметров. По возможности для представляющих интерес оценок будут предоставлены 95% доверительные интервалы.
Анализ безопасности:
Данные о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях будут представлены в таблицах частоты (в целом и по интенсивности). Анализ безопасности будет проводиться среди населения, получившего хотя бы одну дозу препаратов.
Анализ эффективности:
Ответ будет проанализирован у пациентов с измеримым заболеванием, которые получили хотя бы одну дозу лекарств.
ТТП будет оцениваться у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов.
Исследуемая популяция:
Пациент с негативными по гормональным рецепторам и HER2-отрицательными ABC.
Тип исследования
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
Регистрация
12
Фаза
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
A Coruña, Испания, 15006
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
-
Madrid, Испания, 28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañon
-
Madrid, Испания, 28040
- Hospital Clinico Universitario San Carlos
-
Málaga, Испания, 29010
- Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
-
Sevilla, Испания, 41071
- Hospital Universitario Virgen del Rocio
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Женский
Описание
Критерии включения:
- Пациент способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.
- Женщины с гистологически подтвержденным распространенным раком молочной железы.
- TN рак молочной железы по локальному лабораторному определению. Гормональный рецептор (HR) отрицательный определяется как < 1% положительных клеток с помощью иммуногистохимии (IHC) как для рецептора эстрогена (ER), так и для рецептора прогестерона (PgR), и отрицательный HER2 определяется как гибридизация in situ (ISH) отрицательный или IHC 0 или 1+ при отсутствии ИСГ (Примечание: пациенты с ИГХ 2+ должны пройти определение ИСГ, чтобы подтвердить отрицательный результат на HER2.
- Измеримое или неизмеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
- Возраст пациента не менее 18 лет.
- Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) Статус производительности ≤ 1.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
- Общие лабораторные показатели в пределах нормы (…)
- Отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала исследуемого лечения для женщин в пременопаузе и для женщин < 1 года с даты последней менструации.
Критерий исключения:
- Получили более 3 предыдущих схем химиотерапии для ABC.
- Пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг. Тем не менее, пациент с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) может участвовать в этом исследовании, если > 4 недель после завершения терапии (в т. облучения и/или хирургического вмешательства), клинически стабилен по отношению к опухоли на момент включения в исследование и не получает терапию кортикостероидами.
- Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени или почек или панкреатитом.
- Пациенты со вторым первичным злокачественным новообразованием, которое клинически обнаруживается на момент рассмотрения вопроса о включении в исследование.
- Пациенты не могут глотать таблетки.
- История положительного теста на ВИЧ (тестирование на ВИЧ не является обязательным).
- Наличие в анамнезе положительного результата теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или гепатита С (тестирование на гепатит В или С не является обязательным).
- Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥ 2 степени, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
- Заболевание периферических сосудов, требующее активной терапии или перенесшее хирургическое вмешательство менее чем за 12 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца (…)
- Клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
- Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
- Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5 (перечислены в Приложении 3 к протоколу), или препараты, метаболизирующиеся CYP2B6 или CYP2C9 (перечислены в Приложении 3 к протоколу), прием которых нельзя прекратить до включения в исследование и на время исследования. Лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5, должны быть прекращены по крайней мере за 2 дня, а сильные индукторы CYP3A4/5 - по крайней мере за 1 неделю до начала приема LDE225.
- Пациенты, получившие химиотерапию в течение периода времени, который меньше длины цикла, используемого для этого лечения (например, < 3 недель для фторурацила, доксорубицина, эпирубицина) до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии.
- Пациенты, получавшие биологическую терапию (например, антитела) ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
- Пациенты, которые получали лечение низкомолекулярным терапевтическим средством ≤ 5 t1/2 или ≤ 4 недель (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
- Пациенты, которые получали какие-либо другие исследуемые препараты ≤ 5 t1/2 или ≤ 4 недель (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
- Пациенты, которые получали лучевую терапию широкого поля (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
- Пациенты, которые в настоящее время получают лечение терапевтическими дозами варфарина натрия (кумадина), которые не могут прекратить это лечение по крайней мере за 5 дней до начала приема исследуемого препарата.
Пациенты, которые в настоящее время получают иммуносупрессивную терапию и у которых лечение не может быть прекращено до начала приема исследуемого препарата, за исключением пациентов с базально-клеточной карциномой (БКК). Иммуносупрессивное лечение следует прекратить как минимум за 1 неделю до начала введения дозы LDE225.
…
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Количество рук
1
Оружие и интервенции
Группа участников / АрмияГруппа участников / Армия |
Вмешательство/лечениеВмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: LDE225 (сонидегиб) плюс доцетаксел
Подходящие пациенты будут включены и получат лечение доцетакселом внутривенно (75 мг/м2) каждые три недели циклов, а LDE225 будет вводиться перорально в трех дозах: 400, 600 и 800 мг QD.
Лечение будет повторяться в 1-й день 21-дневного цикла до рентгенологического или симптоматического прогрессирования, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия.
|
Другие имена:
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота развития DLT в течение первых двух циклов LDE225 (сонидегиб) в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: До цикла 2
|
ДЛТ определяли как появление любого из следующих нежелательных явлений или аномальных лабораторных показателей (классифицированных в соответствии с версией 4.0 NCI-CTCAE), оцененных как возможное, вероятное или окончательно связанное с исследуемыми препаратами, возникающее в течение первых двух циклов лечения: нейтропения. 4-я степень, продолжающаяся более одной недели, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения 3-й степени с кровотечением более 2-й степени, тромбоцитопения 4-й степени, повышение уровня креатининфосфокиназы (КФК) 3-4 степени, любая негематологическая токсичность 4-й степени или токсичность 3-й степени, кроме тошнота и рвота, желудочно-кишечная токсичность 2 степени (за исключением тошноты и рвоты), продолжающаяся более 2 недель, невозможность возобновить дозирование для циклов 2 или 3 на текущем уровне дозы в течение 14 дней из-за токсичности, связанной с лечением.
Снижение дозы в циклах 1 и 2 будет считаться DLT.
|
До цикла 2
|
|
Максимально переносимая доза (MTD) LDE225 (сонидегиб) в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
MTD определяли путем тестирования возрастающих доз LDE225 в когортах с повышением дозы от 1 до 6 пациентов.
MTD отражает самую высокую протестированную дозу, при которой DLT наблюдается у 0 из 3 или у 1 из 6 пациентов среди уровней доз.
|
Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
|
Рекомендуемая доза фазы II (RP2D) LDE225 (сонидегиб) в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
Решение о RP2D было принято исследователями с учетом информации, полученной в ходе исследования, и на основе MTD.
Для определения RP2D принимали во внимание информацию о токсичности, наблюдаемой во время полного лечения (относительная интенсивность дозы и наблюдаемая токсичность).
|
Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников, которые испытали нежелательные явления (НЯ)
Временное ограничение: Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
Безопасность оценивалась стандартными клиническими и лабораторными тестами [жизненно важные признаки, включая артериальное давление, пульс и температуру тела, трижды ЭКГ в 12 отведениях при скрининге и в 1-й день 3-го цикла, анализы крови, включая гематологию (гемоглобин, число тромбоцитов, эритроциты ( эритроциты), лейкоциты (лейкоциты) с дифференциальным подсчетом и химическим составом сыворотки (креатинин сыворотки, общий билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), креатинфосфокиназа (КФК)).
Степень нежелательных явлений определялась NCI CTCAE v4.0.
|
Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
|
Изменения QT/QTc по сравнению с исходными значениями и значениями ЭКГ 3-го цикла.
Временное ограничение: От исходного уровня до цикла 3
|
Интервалы QTc были охарактеризованы путем сравнения QTc на исходном уровне (интервал QTc измеряется в миллисекундах (мс) по формуле Фридериции) и в цикле 3 до введения дозы, через 1 час после введения дозы, через 2 часа после введения дозы, через 4 часа после введения дозы и 6 часов после введения дозы.
|
От исходного уровня до цикла 3
|
|
Время до прогресса (TTP)
Временное ограничение: Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
Оценку опухоли проводили до прогрессирования заболевания, чтобы оценить ТТП.
TTP определяется как время от даты первой дозы до первой даты объективно определенного прогрессирующего заболевания.
Для пациентов, не имеющих объективно определенного прогрессирующего заболевания, ТТР будет цензурироваться на дату последней объективной оценки отсутствия прогрессирования.
Для пациентов, которые получают последующую системную противораковую терапию (после прекращения исследуемого лечения) до объективного прогрессирования заболевания, TTP будет подвергаться цензуре на дату последней объективной оценки отсутствия прогрессирования до начала системной противоопухолевой терапии после прекращения лечения.
|
Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
|
LDE225 (Sonidegib) Минимальная концентрация (фармакокинетика (PK))
Временное ограничение: До цикла 2
|
Для оценки влияния LDE225 на фармакокинетику доцетаксела основные фармакокинетические параметры доцетаксела оценивали в 1-й день 1-го и 2-го циклов лечения и сравнивали их.
ФК-параметры оценивали некомпартментным подходом с использованием программного обеспечения Phoenix® WinNonlin® (версия 7.0).
В случае влияния доцетаксела на фармакокинетику LDE225, поскольку пациенты всегда принимали оба препарата при всех оцененных фармакокинетических профилях, минимальные концентрации LDE225, полученные в нашем исследовании, сравнивали с концентрациями, смоделированными на основе ранее разработанной ФК-модели LDE225, представленной как монотерапия.
Таким образом, популяционная ФК-модель LDE225, описанная в литературе и разработанная для здоровых субъектов и пациентов с запущенными солидными опухолями, была реализована в программе NONMEN версии 7.3, и было выполнено моделирование концентраций LDE225 методом Монте-Карло после тех же доз, что и в нашем исследовании. .
|
До цикла 2
|
|
Клиренс доцетаксела в цикле 1 и цикле 2 (фармакокинетика (ФК))
Временное ограничение: Циклы 1 и 2
|
Выборка фармакокинетики доцетаксела была выполнена в день 1 цикла 1 и 2 лечения и концентрации доцетаксела.
Образцы крови собирали в пробирки К3 с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) и после отделения плазмы центрифугированием хранили при -70°С до проведения анализа.
|
Циклы 1 и 2
|
|
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
Ответ опухоли оценивали с использованием критериев RECIST 1.1.
Регистрировали лучший ответ на все лечение.
ORR определяется как процент пациентов с полным или частичным ответом от пациентов, у которых исходно было измеримое заболевание.
|
Через исследование лечения, в среднем 2 месяца
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Спонсор
Соавторы
Соавторы
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Ruiz-Borrego M, Jimenez B, Antolin S, Garcia-Saenz JA, Corral J, Jerez Y, Trigo J, Urruticoechea A, Colom H, Gonzalo N, Munoz C, Benito S, Caballero R, Bezares S, Carrasco E, Rojo F, Martin M. A phase Ib study of sonidegib (LDE225), an oral small molecule inhibitor of smoothened or Hedgehog pathway, in combination with docetaxel in triple negative advanced breast cancer patients: GEICAM/2012-12 (EDALINE) study. Invest New Drugs. 2019 Feb;37(1):98-108. doi: 10.1007/s10637-018-0614-9. Epub 2018 Jun 9.
- Cazet AS, Hui MN, Elsworth BL, Wu SZ, Roden D, Chan CL, Skhinas JN, Collot R, Yang J, Harvey K, Johan MZ, Cooper C, Nair R, Herrmann D, McFarland A, Deng N, Ruiz-Borrego M, Rojo F, Trigo JM, Bezares S, Caballero R, Lim E, Timpson P, O'Toole S, Watkins DN, Cox TR, Samuel MS, Martin M, Swarbrick A. Targeting stromal remodeling and cancer stem cell plasticity overcomes chemoresistance in triple negative breast cancer. Nat Commun. 2018 Jul 24;9(1):2897. doi: 10.1038/s41467-018-05220-6.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
Начало исследования
1 мая 2014 г.
Первичное завершение (Действительный)
Первичное завершение
1 апреля 2016 г.
Завершение исследования (Действительный)
Завершение исследования
1 апреля 2016 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Первый отправленный
12 ноября 2013 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
2 января 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
Первый опубликованный
6 января 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее опубликованное обновление
3 апреля 2023 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
3 марта 2023 г.
Последняя проверка
Последняя проверка
1 марта 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
Другие идентификационные номера исследования
- GEICAM/2012-12
- 2013-001750-96 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Прогрессирующий рак молочной железы
-
NCT06855849Еще не набираютRAS/BRAF DILE-TYPE Advanced Corelectal Cancer Pement
-
NCT06957431РекрутингПродвинутая лейомиосаркома | Адипоцитарная саркома | Advanced Liposarcoma
-
NCT06808412Рекрутинг
-
NCT01616576ЗавершенныйТяжелая или глубокая потеря слуха | у взрослых пользователей системы Advanced Bionics HiResolution™ Bionic Ear System
-
NCT06970353РекрутингРадиоактивный йод-резист, дифференцированный рак щитовидной железы с помощью мутации NRA | Advanced PDTC или ATC с мутацией NRAS
-
NCT06513624РекрутингС MSS/pMMR Advanced, платинорезистентным раком яичников
-
NCT05098132РекрутингНемелкоклеточный рак легкого | Продвинутая солидная опухоль | Необработанный Advanced NSCLC | 1 -я строка NSCLC