Пембролизумаб при рецидивирующей и рефрактерной лимфоме серой зоны (GZL), первичной лимфоме центральной нервной системы (PCNSL) и других экстранодальных диффузных крупноклеточных B-клеточных лимфомах

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь диагноз В-клеточной лимфомы, подтвержденный Лабораторией патологии, NCI, рецидив или резистентность к предшествующей терапии следующим образом:

  • Когорта 1: В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина (т. е. лимфомой серой зоны или GZL)

  • Когорта 2: экстранодальная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с вовлечением одного или нескольких указанных экстранодальных очагов (например, экстранодальная ДВККЛ). Включены следующие подтипы (их не нужно подтверждать как подтип, не относящийся к GCB, для включения в исследование):

    • Первичная лимфома ЦНС (PCNSL)
    • Первичная лимфома яичка (ПТЛ)
    • Первичная лимфома молочной железы (PBL)
    • Первичная кожная ДВККЛ ножного типа
    • Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома (ВВККЛ)
    • Диффузная крупная В-клеточная, БДУ, активированная В-клеточная, с вовлечением 1 или более экстранодальных участков

ПРИМЕЧАНИЕ. Диагноз GZL будет соответствовать классификации лимфоидных злокачественных новообразований Всемирной организации здравоохранения 2016 года. Пациенты, у которых диагностированы другие экстранодальные подтипы DLBCL или которые не указаны иным образом (NOS), должны иметь поражение как минимум 1 экстранодального очага и должны считаться не-GCB алгоритмами локальной иммуногистохимии. Случаи, которые не являются GCB по критериям Ганса, считаются подходящими, а также случаи DLBCL, которые являются как CD10+, так и MUM1+.

• Заболевание, оцениваемое клиническим обследованием (т. е. пальпируемая лимфаденопатия, поддающиеся измерению поражения кожи и т. д.), лабораторной оценкой (т. е. поражение лимфомой костного мозга или периферической крови с помощью морфологии, цитологии или проточной цитометрии) и/или визуализацией (поддающиеся измерению лимфатические узлы или новообразования на КТ или МРТ и/или поддающиеся оценке очаги с высоким содержанием ФДГ на ПЭТ)
• Для коррелятивных исследований должен быть доступен адекватный объем опухолевой ткани (архивной или свежей). ПРИМЕЧАНИЕ. Опухолевая ткань может быть получена из любой ранее собранной ткани, и ее адекватность определяется по усмотрению главного исследователя. Если предыдущая ткань недоступна, пациент должен быть готов пройти базовую биопсию опухоли.
• Быть в возрасте 18 лет и старше на день подписания информированного согласия

• Адекватный статус производительности (PS) следующим образом:

  • Пациенты старше или равные 18 годам должны иметь ECOG 0-1 (и Карновский больше или равный 60%).

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты старше или равные 18 годам с PS ECOG 2 и Karnofsky больше или равным 60 будут считаться подходящими по усмотрению главного исследователя, если считается, что снижение функционального статуса ECOG связано с остаточным неврологическим дефицитом, вызванным поражением ЦНС, которое не прогрессирует или не может вызвать проблемы клинического ведения во время участия в исследовании.

- Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные параметры (если только это не связано с инфильтрацией лимфомы по усмотрению исследователя):

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 750/мкл
• Тромбоциты больше или равны 50 000/мкл (переливания не разрешены)
• Гемоглобин больше или равен 9 г/дл (переливания разрешены)
• Креатинин сыворотки: Взрослые: менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН). Дети: возраст старше или равный 14 годам: меньше или равный 1,5 мг/дл ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl):

Больше или равно 30 мл/мин/1,73 m(2) для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 раза выше установленной ВГН (CrCl следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом)

- Общий билирубин в сыворотке меньше или равен 1,5 раза от ВГН

ИЛИ ЖЕ

Прямой билирубин меньше или равен ВГН у пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН

• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) меньше или равны 3-кратному значению ВГН (меньше или равно 5-кратному ВГН при поражении печени)

  - Воздействие пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине применяются следующие меры:

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до введения первой дозы пембролизумаба.
• Мужчины и женщины детородного возраста (WOCBP), ведущие активную половую жизнь, должны дать согласие на адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение как минимум 120 дней после последнего дозы пембролизумаба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участники не должны планировать зачатие или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита перед скринингом/скринингом и в течение 120 дней после последней дозы пембролизумаба.

• WOCBP определяется как любая женщина, которая испытала менархе, но не прошла успешную хирургическую стерилизацию или не находится в постменопаузе.

  • Способность пациента или законного представителя (LAR) понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты с ДВККЛ, которые лучше всего соответствуют критериям ВЭБ + ДВККЛ, БДУ, не подходят.

• Текущее или предшествующее противораковое лечение до первой дозы пембролизумаба, как определено ниже:

  • Химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или другое противораковое лечение, не указанное ниже, в течение 2 недель
  • Лучевая терапия в течение 2 недель
  • Лечение противораковыми моноклональными антителами (мАт) в течение 4 недель
  • Использование исследуемого агента (например, биологического, лекарственного или другого) в течение 4 недель.
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 100 дней
  • Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом в любое время.
• В настоящее время использование системных кортикостероидов в физиологических дозах > 10 мг/день дексаметазона или его эквивалента запрещено. Пациенты, получающие текущие системные стероиды, должны получать стабильную дозу стероидов (т. е. меньшую или равную 10 мг/день дексаметазона или эквивалента в той же дозе в течение как минимум 7 дней). Пациенты, недавно прекратившие прием системных стероидов, должны завершить их по крайней мере за 7 дней до включения.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующее, что может ограничить интерпретацию результатов или увеличить риск для пациента по усмотрению исследователя:

  • Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). ПРИМЕЧАНИЕ. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
  • Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов, признаков интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.

• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз; а также активная инфекция HBV или HCV:

  --- Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как положительный результат на общее ядро ​​антител к гепатиту В [HBcAb] и отрицательный результат HBsAg) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется.

  • Неконтролируемое и/или симптоматическое заболевание щитовидной железы
  • Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая лечения, или любая история острой РТПХ выше или равной II степени
  • Судорожная активность за последние 4 недели
  • Известное психическое или соматическое заболевание, которое может помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования или исказить результаты или интерпретацию результатов исследования и, по мнению лечащего исследователя, сделает пациента непригодным для включения в исследование.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится пембролизумабом.
• Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пембролизумабу, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, это отвечает интересам пациента.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, требующее активного системного лечения