Pembrolizumab dans le lymphome récidivant et réfractaire de la zone grise (GZL), le lymphome primaire du système nerveux central (PCNSL) et d'autres lymphomes diffus extranodaux à grandes cellules B

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir un diagnostic de lymphome à cellules B confirmé par le Laboratoire de pathologie, NCI, qui est en rechute ou réfractaire à un traitement antérieur comme suit :

  • Cohorte 1 : lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Hodgkin classique (c'est-à-dire, le lymphome de la zone grise ou GZL)

  • Cohorte 2 : Lymphome diffus à grandes cellules B extraganglionnaire impliquant un ou plusieurs des sites extraganglionnaires spécifiés (c.-à-d. DLBCL extraganglionnaire). Les sous-types suivants sont inclus (ils n'ont pas besoin d'être confirmés comme sous-types non-GCB pour entrer dans l'étude) :

    • Lymphome primitif du SNC (PCNSL)
    • Lymphome testiculaire primitif (PTL)
    • Lymphome mammaire primitif (PBL)
    • DLBCL cutané primaire, type jambe
    • Lymphome intravasculaire à grandes cellules B (IVBCL)
    • Grand lymphocyte B diffus, NOS, type de lymphocyte B activé, impliquant 1 ou plusieurs sites extranodaux

REMARQUE : Pour le GZL, le diagnostic sera conforme à la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé des tumeurs malignes lymphoïdes. Les patients diagnostiqués avec d'autres sous-types de DLBCL extranodaux ou qui ne sont pas autrement spécifiés (NOS) doivent impliquer au moins 1 site extranodal et doivent être considérés comme non-GCB par les algorithmes d'immunohistochimie locale. Les cas qui ne sont pas GCB selon les critères de Hans sont considérés comme éligibles ainsi que les cas de DLBCL qui sont à la fois CD10+ et MUM1+.

• Maladie évaluable par examen clinique (c.-à-d. lymphadénopathie palpable, lésions cutanées mesurables, etc.), évaluation en laboratoire (c.-à-d. atteinte lymphomateuse de la moelle osseuse ou du sang périphérique par morphologie, cytologie ou cytométrie en flux) et/ou imagerie (ganglions lymphatiques mesurables ou masses au scanner ou à l'IRM et/ou lésions avides de FDG évaluables à la TEP)
• Un tissu tumoral adéquat (d'archives ou frais) doit être disponible pour les études corrélatives. REMARQUE : Le tissu tumoral peut provenir de n'importe quel tissu précédemment collecté et l'adéquation est à la discrétion de l'investigateur principal. Si le tissu antérieur n'est pas disponible, le patient doit accepter de subir une biopsie tumorale de référence.
• Être âgé de 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé

• Statut de performance adéquat (PS) comme suit :

  • Les patients supérieurs ou égaux à 18 ans doivent avoir un ECOG 0-1 (et un Karnofsky supérieur ou égal à 60 %)

REMARQUE : Les patients âgés de plus de 18 ans avec un PS ECOG de 2 et un score de Karnofsky supérieur ou égal à 60 seront considérés comme éligibles à la discrétion de l'investigateur principal si la diminution de l'état de performance ECOG semble être liée à des déficits neurologiques résiduels causés par une atteinte du SNC qui n'est pas évolutive ou qui ne devrait pas causer de problèmes de prise en charge clinique pendant la participation à l'étude.

- Fonction organique adéquate, comme en témoignent les paramètres de laboratoire suivants (sauf s'ils sont liés à une infiltration de lymphome à la discrétion de l'investigateur) :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 750/mcL
• Plaquettes supérieures ou égales à 50 000/mcL (transfusions non autorisées)
• Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL (transfusions autorisées)
• Créatinine sérique : Adultes : inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Enfants : âge supérieur ou égal à 14 ans : inférieur ou égal à 1,5 mg/dL OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) :

Supérieur ou égal à 30 mL/min/1,73 m(2) pour le sujet avec des niveaux de créatinine> 1,5 fois la LSN institutionnelle (la ClCr doit être calculée selon la norme institutionnelle)

--Bilirubine totale sérique inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN

OU ALORS

Bilirubine directe inférieure ou égale à la LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN

• AST (SGOT) et ALT (SGPT) inférieurs ou égaux à 3 fois la LSN (inférieurs ou égaux à 5 X LSN si atteinte hépatique)

  - Les effets du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les mesures suivantes s'appliquent :

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant la première dose de pembrolizumab.
• Les hommes et les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actifs doivent accepter une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les participants ne doivent pas prévoir de concevoir ou d'engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection/sélection jusqu'à 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab.

• WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausée.

  • Capacité du patient ou du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients atteints de DLBCL qui correspondent le mieux aux critères d'EBV+ DLBCL, NOS ne sont pas éligibles

• Traitement anticancéreux actuel ou antérieur avant la première dose de pembrolizumab tel que défini ci-dessous :

  • Chimiothérapie, thérapie ciblée à petites molécules ou autre traitement anticancéreux non spécifié ci-dessous dans les 2 semaines
  • Radiothérapie dans les 2 semaines
  • Traitement par anticorps monoclonaux (mAb) anticancéreux dans les 4 semaines
  • Utilisation d'un agent expérimental (par exemple, biologique, médicament ou autre) dans les 4 semaines
  • Greffe de cellules souches allogéniques dans les 100 jours
  • Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 à tout moment
• Aucune utilisation actuelle de corticoïdes systémiques à des doses physiologiques > 10 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent n'est autorisée. Les patients recevant actuellement des stéroïdes systémiques doivent recevoir une dose stable de stéroïdes (c'est-à-dire inférieure ou égale à 10 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent à la même dose pendant au moins 7 jours). Les patients qui ont récemment arrêté les stéroïdes systémiques doivent les avoir terminés au moins 7 jours avant l'entrée.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui peut limiter l'interprétation des résultats ou qui pourrait augmenter le risque pour le patient à la discrétion de l'investigateur :

  • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). REMARQUE : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  • Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse.

• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose ; ainsi qu'une infection active par le VHB ou le VHC :

  ---Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme des anticorps anti-hépatite B totaux positifs [HBcAb] et des HBsAg négatifs) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable.

  • Maladie thyroïdienne non contrôlée et/ou symptomatique
  • Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) nécessitant un traitement ou tout antécédent de GVHD aiguë supérieure ou égale au grade II
  • Activité convulsive au cours des 4 dernières semaines
  • Maladie mentale ou physique connue qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai ou confondrait les résultats ou l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur traitant, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans l'étude.
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par pembrolizumab
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. REMARQUE : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du pembrolizumab, à moins qu'ils ne soient jugés dans le meilleur intérêt du patient de l'avis de l'investigateur
• Malignité supplémentaire connue nécessitant un traitement systémique actif