Pembrolizumab bei rezidiviertem und refraktärem Grauzonen-Lymphom (GZL), primärem Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) und anderen extranodalen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen eine vom Laboratory of Pathology, NCI, bestätigte Diagnose eines B-Zell-Lymphoms haben, die von einer früheren Therapie wie folgt rückfällig oder refraktär ist:

  • Kohorte 1: B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen zwischen diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und klassischem Hodgkin-Lymphom (d. h. Grauzonen-Lymphom oder GZL)

  • Kohorte 2: Extranodales diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, das eine oder mehrere der angegebenen extranodalen Stellen betrifft (d. h. extranodales DLBCL). Folgende Subtypen sind eingeschlossen (sie müssen für den Studieneintritt nicht als Nicht-GCB-Subtyp bestätigt werden):

    • Primäres ZNS-Lymphom (PCNSL)
    • Primäres testikuläres Lymphom (PTL)
    • Primäres Brustlymphom (PBL)
    • Primär kutanes DLBCL, Beintyp
    • Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (IVBCL)
    • Diffuse große B-Zelle, NOS, aktivierter B-Zell-Typ, an einer oder mehreren extranodalen Stellen beteiligt

HINWEIS: Für GZL erfolgt die Diagnose gemäß der Klassifikation lymphoider Malignome der Weltgesundheitsorganisation von 2016. Patienten, bei denen andere extranodale DLBCL-Subtypen diagnostiziert wurden oder die nicht anderweitig spezifiziert sind (NOS), müssen mindestens 1 extranodale Stelle betreffen und müssen von lokalen immunhistochemischen Algorithmen als Nicht-GCB betrachtet werden. Fälle, die nach den Hans-Kriterien nicht GCB sind, gelten als förderfähig, ebenso wie Fälle von DLBCL, die sowohl CD10+ als auch MUM1+ sind.

• Auswertbare Krankheit durch klinische Untersuchung (d. h. tastbare Lymphadenopathie, messbare Hautläsionen usw.), Laborbeurteilung (d. h. Lymphombeteiligung des Knochenmarks oder peripheren Bluts durch Morphologie, Zytologie oder Durchflusszytometrie) und/oder Bildgebung (messbare Lymphknoten oder Raumforderungen im CT oder MRT und/oder auswertbare FDG-avid Läsionen im PET)
• Für korrelative Studien muss ausreichend Tumorgewebe (archiviert oder frisch) zur Verfügung stehen. HINWEIS: Tumorgewebe kann aus jedem zuvor entnommenen Gewebe stammen und die Angemessenheit liegt im Ermessen des Hauptprüfarztes. Wenn kein vorheriges Gewebe verfügbar ist, muss der Patient bereit sein, sich einer Basis-Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein

• Angemessener Leistungsstatus (PS) wie folgt:

  • Patienten ab 18 Jahren müssen einen ECOG-Wert von 0-1 (und einen Karnofsky-Wert von größer oder gleich 60 %) haben

HINWEIS: Patienten ab 18 Jahren mit einem ECOG-PS von 2 und einem Karnofsky-Wert von 60 oder mehr werden nach Ermessen des Hauptprüfarztes als förderfähig erachtet, wenn der Eindruck entsteht, dass ein verringerter ECOG-Leistungsstatus mit verbleibenden neurologischen Defiziten zusammenhängt durch ZNS-Erkrankung, die nicht fortschreitend sind oder voraussichtlich während der Studienteilnahme klinische Behandlungsprobleme verursachen werden.

- Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborparameter (sofern sie nicht mit einer Lymphominfiltration im Ermessen des Prüfarztes zusammenhängen):

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 750 /mcL
• Blutplättchen größer oder gleich 50.000 / µL (Transfusionen nicht erlaubt)
• Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL (Transfusionen erlaubt)
• Serum-Kreatinin: Erwachsene: weniger als oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN). Kinder: Alter größer oder gleich 14: kleiner oder gleich 1,5 mg/dL ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden):

Größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m(2) für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5-mal institutionelle ULN (CrCl sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden)

- Gesamtbilirubin im Serum kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des ULN

ODER

Direktes Bilirubin kleiner oder gleich ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN

• AST (SGOT) und ALT (SGPT) kleiner oder gleich 3 x ULN (kleiner oder gleich 5 x ULN bei Leberbeteiligung)

  - Die Auswirkungen von Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund gelten folgende Maßnahmen:

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Pembrolizumab-Dosis ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 120 Tage nach der letzten Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dosis Pembrolizumab. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Die Teilnehmer dürfen nicht planen, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Vorscreening/Screening-Besuch, bis 120 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis Kinder zu zeugen oder Kinder zu zeugen.

• WOCBP ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlebt hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist.

  • Fähigkeit des Patienten oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit DLBCL, die die Kriterien von EBV+ DLBCL, NOS am besten erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Aktuelle oder frühere Krebsbehandlung vor der ersten Pembrolizumab-Dosis wie unten definiert:

  • Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder andere Krebsbehandlung, die unten nicht anders angegeben ist, innerhalb von 2 Wochen
  • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen
  • Behandlung mit monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern (mAb) innerhalb von 4 Wochen
  • Verwendung eines Prüfmittels (z. B. Biologikum, Medikament oder anderes) innerhalb von 4 Wochen
  • Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 100 Tagen
  • Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel zu einem beliebigen Zeitpunkt
• Die derzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen von > 10 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent ist nicht erlaubt. Patienten, die gegenwärtig systemische Steroide erhalten, müssen eine stabile Steroiddosis erhalten (d. h. weniger als oder gleich 10 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent in derselben Dosis für mindestens 7 Tage). Patienten, die kürzlich systemische Steroide abgesetzt haben, müssen diese mindestens 7 Tage vor der Aufnahme abgeschlossen haben.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfarztes erhöhen könnten:

  • Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
  • Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.

• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose; sowie aktive Infektion mit HBV oder HCV:

  ---Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist.

  • Unkontrollierte und/oder symptomatische Schilddrüsenerkrankung
  • Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD), die eine Behandlung erfordert, oder eine akute GVHD von mindestens Grad II in der Vorgeschichte
  • Anfallsaktivität innerhalb der letzten 4 Wochen
  • Bekannte psychische oder körperliche Erkrankung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie verfälschen und nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Pembrolizumab behandelt wird
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie. HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab zurückzuführen sind, es sei denn, dies wird nach Meinung des Prüfarztes als im besten Interesse des Patienten angesehen
• Bekannte zusätzliche Malignität, die eine aktive systemische Behandlung erfordert