Pembrolizumab en el linfoma de zona gris (GZL) en recaída y refractario, el linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) y otros linfomas extraganglionares difusos de células B grandes

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de linfoma de células B confirmado por el Laboratorio de Patología del NCI, que haya recaído o sea refractario a la terapia anterior de la siguiente manera:

  • Cohorte 1: linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico (es decir, linfoma de zona gris o GZL)

  • Cohorte 2: linfoma extraganglionar difuso de células B grandes que afecta uno o más de los sitios extraganglionares especificados (es decir, DLBCL extraganglionar). Se incluyen los siguientes subtipos (no tienen que confirmarse como subtipo no GCB para ingresar al estudio):

    • Linfoma primario del SNC (LPSNC)
    • Linfoma testicular primario (PTL)
    • Linfoma primario de mama (PBL)
    • DLBCL cutáneo primario, tipo pierna
    • Linfoma intravascular de células B grandes (IVBCL)
    • Célula B grande difusa, NOS, tipo de célula B activada, que involucra 1 o más sitios extraganglionares

NOTA: Para GZL, el diagnóstico estará de acuerdo con la clasificación de neoplasias linfoides malignas de la Organización Mundial de la Salud de 2016. Los pacientes diagnosticados con otros subtipos de DLBCL extraganglionares o que no estén especificados de otro modo (NOS) deben tener al menos 1 sitio extraganglionar afectado y deben considerarse no GCB según los algoritmos de inmunohistoquímica local. Los casos que no son GCB según los criterios de Hans se consideran elegibles, así como los casos de DLBCL que son tanto CD10+ como MUM1+.

• Enfermedad evaluable mediante examen clínico (es decir, linfadenopatía palpable, lesiones cutáneas medibles, etc.), evaluación de laboratorio (es decir, compromiso de linfoma de la médula ósea o sangre periférica por morfología, citología o citometría de flujo) y/o imágenes (ganglios linfáticos medibles o masas en CT o MRI y/o lesiones ávidas de FDG evaluables en PET)
• Debe estar disponible tejido tumoral adecuado (de archivo o fresco) para estudios correlativos. NOTA: El tejido tumoral puede provenir de cualquier tejido recolectado previamente y la idoneidad queda a criterio del investigador principal. Si no se dispone de tejido anterior, el paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral inicial.
• Ser mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado

• Estado funcional adecuado (PS) de la siguiente manera:

  • Los pacientes mayores o iguales a 18 años deben tener ECOG 0-1 (y Karnofsky mayor o igual al 60%)

NOTA: Los pacientes mayores o iguales a 18 años con un ECOG PS de 2 y Karnofsky mayor o igual a 60 se considerarán elegibles a discreción del investigador principal si se considera que la disminución del estado funcional de ECOG está relacionada con déficits neurológicos residuales causados por afectación de enfermedades del SNC que no son progresivas o que no se prevé que causen problemas de manejo clínico durante la participación en el estudio.

- Función adecuada del órgano según lo evidenciado por los siguientes parámetros de laboratorio (a menos que esté relacionado con la infiltración del linfoma a discreción del investigador):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 750 /mcL
• Plaquetas mayores o iguales a 50.000/mcL (no se permiten transfusiones)
• Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL (transfusiones permitidas)
• Creatinina sérica: Adultos: menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Niños: edad mayor o igual a 14 años: menor o igual a 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl):

Mayor o igual a 30 mL/min/1,73 m(2) para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el ULN institucional (CrCl debe calcularse según el estándar institucional)

--Bilirrubina sérica total inferior o igual a 1,5 veces el ULN

O

Bilirrubina directa inferior o igual al ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN

• AST (SGOT) y ALT (SGPT) menor o igual a 3 veces el ULN (menor o igual a 5 X ULN si hay compromiso hepático)

  - Se desconocen los efectos de pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, se aplican las siguientes medidas:

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
• Los hombres y mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activos deben aceptar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 120 días después del último dosis de pembrolizumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes no deben estar planeando concebir ni engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección/selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab.

• WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa o que no es posmenopáusica.

  • Capacidad del paciente o representante legalmente autorizado (LAR) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes con DLBCL que mejor se ajusten a los criterios de EBV+ DLBCL, NOS no son elegibles

• Tratamiento anticanceroso actual o previo antes de la primera dosis de pembrolizumab como se define a continuación:

  • Quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida u otro tratamiento contra el cáncer no especificado a continuación dentro de las 2 semanas
  • Radioterapia en 2 semanas
  • Tratamiento con anticuerpos monoclonales (mAb) contra el cáncer dentro de las 4 semanas
  • Uso de un agente en investigación (p. ej., biológico, fármaco u otro) dentro de las 4 semanas
  • Trasplante alogénico de células madre dentro de los 100 días
  • Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 en cualquier momento
• No se permite el uso actual de corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas > 10 mg/día de dexametasona o equivalente. Los pacientes que reciben esteroides sistémicos actuales deben tener una dosis estable de esteroides (es decir, menos o igual a 10 mg/día de dexametasona o equivalente a la misma dosis durante al menos 7 días). Los pacientes que interrumpieron recientemente los esteroides sistémicos deben haberlos completado al menos 7 días antes del ingreso.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes que pueden limitar la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el paciente a discreción del investigador:

  • Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.

• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis; así como infección activa por VHB o VHC:

  ---Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpo central de la hepatitis B total [HBcAb] positivo y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable.

  • Enfermedad tiroidea no controlada y/o sintomática
  • Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) que requiere tratamiento o antecedentes de EICH aguda de grado II o mayor
  • Actividad convulsiva en las últimas 4 semanas
  • Enfermedad mental o física conocida que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo o confundiría los resultados o la interpretación de los resultados del ensayo y, en opinión del investigador tratante, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pembrolizumab.
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. NOTA: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab, a menos que se considere que es lo mejor para el paciente en opinión del investigador.
• Neoplasia maligna adicional conocida que requiere tratamiento sistémico activo