Pembrolizumabe em linfoma de zona cinzenta recidivado e refratário (GZL), linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) e outros linfomas extranodais difusos de grandes células B

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico de linfoma de células B confirmado pelo Laboratório de Patologia, NCI, que recaiu ou é refratário à terapia anterior da seguinte forma:

  • Coorte 1: Linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Hodgkin clássico (ou seja, linfoma de zona cinzenta ou GZL)

  • Coorte 2: Linfoma difuso de grandes células B extranodal envolvendo um ou mais dos locais extranodais especificados (ou seja, DLBCL extranodal). Os seguintes subtipos estão incluídos (eles não precisam ser confirmados como subtipo não GCB para entrada no estudo):

    • Linfoma primário do SNC (PCNSL)
    • Linfoma testicular primário (PTL)
    • Linfoma primário da mama (PBL)
    • DLBCL cutâneo primário, tipo perna
    • Linfoma intravascular de grandes células B (IVBCL)
    • Células B grandes difusas, NOS, tipo de células B ativadas, envolvendo 1 ou mais locais extranodais

NOTA: Para GZL, o diagnóstico será feito de acordo com a classificação de 2016 da Organização Mundial da Saúde para neoplasias linfoides. Pacientes diagnosticados com outros subtipos extranodais de DLBCL ou que não são especificados de outra forma (NOS) devem envolver pelo menos 1 local extranodal e devem ser considerados não GCB por algoritmos de imuno-histoquímica locais. Os casos que não são GCB pelos critérios de Hans são considerados elegíveis, bem como os casos de DLBCL que são CD10+ e MUM1+.

• Doença avaliável por exame clínico (ou seja, linfadenopatia palpável, lesões cutâneas mensuráveis, etc.), avaliação laboratorial (ou seja, envolvimento linfoma da medula óssea ou sangue periférico por morfologia, citologia ou citometria de fluxo) e/ou imagem (nódulos linfáticos mensuráveis ​​ou massas na TC ou RM e/ou lesões ávidas por FDG avaliáveis ​​na PET)
• Tecido tumoral adequado (arquivo ou fresco) deve estar disponível para estudos correlativos. NOTA: O tecido tumoral pode ser de qualquer tecido coletado anteriormente e a adequação fica a critério do Investigador Principal. Se o tecido anterior não estiver disponível, o paciente deve estar disposto a se submeter à biópsia do tumor basal.
• Ter 18 anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado

• Status de desempenho adequado (PS) da seguinte forma:

  • Pacientes maiores ou iguais a 18 anos devem ter ECOG 0-1 (e Karnofsky maior ou igual a 60%)

OBSERVAÇÃO: Pacientes maiores ou iguais a 18 anos com um ECOG PS de 2 e Karnofsky maior ou igual a 60 serão considerados elegíveis a critério do Investigador Principal se a diminuição do status de desempenho do ECOG for considerada relacionada a déficits neurológicos residuais causados por envolvimento de doenças do SNC que não são progressivas ou previstas para causar problemas de manejo clínico durante a participação no estudo.

- Função adequada do órgão conforme evidenciado pelos seguintes parâmetros laboratoriais (a menos que relacionado à infiltração de linfoma a critério do investigador):

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 750 /mcL
• Plaquetas maiores ou iguais a 50.000/mcL (transfusões não permitidas)
• Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL (transfusões permitidas)
• Creatinina sérica: Adultos: menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Crianças: idade maior ou igual a 14: menor ou igual a 1,5 mg/dL OU Depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usado no lugar da creatinina ou CrCl):

Maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m(2) para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 vezes o LSN institucional (CrCl deve ser calculado de acordo com o padrão institucional)

--Bilirrubina total sérica menor ou igual a 1,5 vezes o LSN

OU

Bilirrubina direta menor ou igual ao LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN

• AST (SGOT) e ALT (SGPT) menor ou igual a 3 vezes o LSN (menor ou igual a 5 X LSN se envolvimento hepático)

  - Os efeitos de pembrolizumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por este motivo, aplicam-se as seguintes medidas:

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina até 72 horas antes da primeira dose de pembrolizumabe.
• Homens e mulheres em idade fértil (WOCBP) que são sexualmente ativos devem concordar com a contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 120 dias após o último dose de pembrolizumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os participantes não devem estar planejando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem/visita de triagem até 120 dias após a última dose de pembrolizumabe.

• WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida ou que não esteja na pós-menopausa.

  • Capacidade do paciente ou Representante Legalmente Autorizado (LAR) de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes com DLBCL que melhor se enquadram nos critérios de EBV+ DLBCL, NOS não são elegíveis

• Tratamento anticâncer atual ou anterior antes da primeira dose de pembrolizumabe conforme definido abaixo:

  • Quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou outro tratamento anticancerígeno não especificado abaixo dentro de 2 semanas
  • Radioterapia em 2 semanas
  • Tratamento com anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) dentro de 4 semanas
  • Uso de um agente experimental (por exemplo, biológico, medicamento ou outro) dentro de 4 semanas
  • Transplante alogênico de células-tronco em 100 dias
  • Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 a qualquer momento
• Nenhum uso atual de corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas > 10 mg/dia de dexametasona ou equivalente é permitido. Os pacientes que recebem esteróides sistêmicos atuais devem estar em uma dose estável de esteróides (isto é, menor ou igual a 10 mg/dia de dexametasona ou equivalente na mesma dose por pelo menos 7 dias). Os pacientes que descontinuaram recentemente os esteróides sistêmicos devem tê-los concluído pelo menos 7 dias antes da entrada.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando ao seguinte, que pode limitar a interpretação dos resultados ou que pode aumentar o risco para o paciente, a critério do investigador:

  • Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). NOTA: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
  • História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.

• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose; bem como infecção ativa com HBV ou HCV:

  ---Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como anticorpo nuclear de hepatite B total positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável.

  • Doença tireoidiana descontrolada e/ou sintomática
  • Doença enxerto-contra-hospedeiro ativa (GVHD) que requer tratamento ou qualquer história de GVHD aguda maior ou igual ao grau II
  • Atividade convulsiva nas últimas 4 semanas
  • Doença mental ou física conhecida que interferiria na cooperação com os requisitos do estudo ou confundiria os resultados ou a interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador responsável, tornaria o paciente inadequado para entrar no estudo.
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumabe
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. NOTA: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe, a menos que seja considerado no melhor interesse do paciente na opinião do investigador
• Malignidade adicional conhecida que requer tratamento sistêmico ativo