Pembrolizumab vid återfall och refraktärt gråzonslymfom (GZL), primärt lymfom i centrala nervsystemet (PCNSL) och andra extranodala diffusa stora B-cellslymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter måste ha en diagnos av B-cellslymfom bekräftad av Laboratory of Pathology, NCI, som är återfall från eller refraktär mot tidigare behandling enligt följande:

  • Kohort 1: B-cellslymfom, oklassificerbart, med egenskaper mellan diffust storcellslymfom och klassiskt Hodgkin-lymfom (d.v.s. gråzonslymfom eller GZL)

  • Kohort 2: Extranodalt diffust storcelligt B-cellslymfom som involverar en eller flera av de specificerade extranodala platserna (dvs extranodal DLBCL). Följande undertyper är inkluderade (de behöver inte bekräftas som icke-GCB-undertyper för att komma in i studien):

    • Primärt CNS-lymfom (PCNSL)
    • Primärt testikellymfom (PTL)
    • Primärt bröstlymfom (PBL)
    • Primär kutan DLBCL, bentyp
    • Intravaskulärt stort B-cellslymfom (IVBCL)
    • Diffus stor B-cell, NOS, aktiverad B-cellstyp, involverar 1 eller flera extranodala ställen

OBS: För GZL kommer diagnosen att vara i enlighet med 2016 års klassificering av lymfoida maligniteter från Världshälsoorganisationen. Patienter som diagnostiserats med andra extranodala DLBCL-subtyper eller som inte är specificerade på annat sätt (NOS) måste involvera minst 1 extranodal plats och måste betraktas som icke-GCB av lokala immunhistokemialgoritmer. Fall som inte är GCB enligt Hans kriterier anses vara berättigade såväl som fall av DLBCL som är både CD10+ och MUM1+.

• Utvärderbar sjukdom genom klinisk undersökning (d.v.s. palpabel lymfadenopati, mätbara hudskador, etc.), laboratoriebedömning (d.v.s. lymfominblandning av benmärg eller perifert blod genom morfologi, cytologi eller flödescytometri) och/eller avbildning (mätbara lymfkörtlar eller massor på CT eller MRI och/eller utvärderbara FDG-ivriga lesioner på PET)
• Adekvat tumörvävnad (arkiv eller färsk) måste finnas tillgänglig för korrelativa studier. OBS: Tumörvävnad kan komma från vilken som helst tidigare insamlad vävnad och lämpligheten avgörs av huvudutredaren. Om tidigare vävnad inte är tillgänglig måste patienten vara villig att genomgå baslinjetumörbiopsi.
• Var 18 år eller äldre på dagen för undertecknande av informerat samtycke

• Adekvat prestandastatus (PS) enligt följande:

  • Patienter över eller lika med 18 år måste ha ECOG 0-1 (och Karnofsky större än eller lika med 60%)

OBS: Patienter över eller lika med 18 år med ett ECOG PS på 2 och Karnofsky större än eller lika med 60 kommer att anses vara kvalificerade enligt huvudutredarens bedömning om minskad ECOG-prestationsstatus anses vara relaterad till kvarvarande neurologiska underskott orsakade av CNS-sjukdomsinblandning som inte är progressiv eller förväntas orsaka kliniska hanteringsproblem under studiedeltagande.

- Tillräcklig organfunktion som bevisas av följande laboratorieparametrar (såvida det inte är relaterat till lymfominfiltration enligt utredarens bedömning):

• Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 750 /mcL
• Trombocyter större än eller lika med 50 000 / mcL (transfusioner ej tillåtna)
• Hemoglobin större än eller lika med 9 g/dL (transfusioner tillåtna)
• Serumkreatinin: Vuxna: mindre än eller lika med 1,5 gånger övre normalgräns (ULN). Barn: ålder över eller lika med 14: mindre än eller lika med 1,5 mg/dL ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl):

Större än eller lika med 30 ml/min/1,73 m(2) för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 gånger institutionell ULN (CrCl bör beräknas per institutionell standard)

--Serum totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN

ELLER

Direkt bilirubin mindre än eller lika med ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN

• AST (SGOT) och ALAT (SGPT) mindre än eller lika med 3 gånger ULN (mindre än eller lika med 5 X ULN om leverpåverkan)

  - Effekterna av pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning gäller följande åtgärder:

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av pembrolizumab.
• Män och kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva måste gå med på adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 120 dagar efter den senaste dos pembrolizumab. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Deltagarna får inte planera att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förscreeningen/screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av pembrolizumab.

• WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering eller som inte är postmenopausal.

  • Förmåga hos patient eller juridiskt auktoriserad representant (LAR) att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter med DLBCL som bäst passar kriterierna för EBV+ DLBCL, NOS är inte kvalificerade

• Pågående eller tidigare anticancerbehandling före den första dosen av pembrolizumab enligt definitionen nedan:

  • Kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller annan behandling mot cancer som inte på annat sätt anges nedan inom 2 veckor
  • Strålbehandling inom 2 veckor
  • Anti-cancer monoklonal antikropp (mAb) behandling inom 4 veckor
  • Användning av ett prövningsmedel (t.ex. biologiskt, läkemedel eller annat) inom 4 veckor
  • Allogen stamcellstransplantation inom 100 dagar
  • Tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel när som helst
• Ingen nuvarande användning av systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser > 10 mg/dag av dexametason eller motsvarande är tillåten. Patienter som för närvarande får systemiska steroider måste ha en stabil steroiddos (dvs mindre än eller lika med 10 mg/dag av dexametason eller motsvarande i samma dos i minst 7 dagar). Patienter som nyligen avbrutit systemiska steroider måste ha avslutat dem minst 7 dagar före inträde.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till följande som kan begränsa tolkningen av resultat eller som kan öka risken för patienten efter utredarens gottfinnande:

  • Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). OBS: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
  • Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.

• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros; samt aktiv infektion med HBV eller HCV:

  ---Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som positiv total hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och negativ HBsAg) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras.

  • Okontrollerad och/eller symtomatisk sköldkörtelsjukdom
  • Aktiv transplantat-vs-värdsjukdom (GVHD) som kräver behandling eller någon historia av mer än eller lika med grad II akut GVHD
  • Anfallsaktivitet under de senaste 4 veckorna
  • Känd psykisk eller fysisk sjukdom som skulle störa samarbetet med prövningens krav eller förvirra resultaten eller tolkningen av prövningens resultat och, enligt den behandlande utredarens uppfattning, skulle göra patienten olämplig för inträde i studien.
• Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt efter behandling av mamman med pembrolizumab, måste amningen avbrytas om mamman behandlas med pembrolizumab
• Fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. OBS: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab om de inte anses vara i patientens bästa intresse enligt utredarens åsikt
• Känd ytterligare malignitet som kräver aktiv systemisk behandling