Дазатиниб в лечении молодых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями или острым лимфобластным лейкозом или хроническим миелогенным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, которые не ответили на мезилат иматиниба

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз 1 из следующего:

  • Злокачественная экстракраниальная солидная опухоль

    • Рецидивирующее или рефрактерное заболевание
    • Известные метастазы в костный мозг* разрешены
  • Резистентный к иматинибу мезилат Филадельфийский хромосомно-положительный (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), определяемый как костный мозг M3 у пациента, который ранее получал схему лечения, содержащую иматиниб мезилат

  • Иматиниб-мезилат-резистентный Ph+ хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), определяемый любым из следующих признаков:

    • Увеличение количества лейкоцитов или тромбоцитов на фоне терапии иматинибом мезилатом

    • Отсутствие какого-либо цитогенетического ответа после адекватной продолжительности терапии иматинибом мезилатом, определяемое одним из следующих признаков:

      • Не удалось достичь полного гематологического ответа после завершения 3-месячного лечения иматинибом мезилатом.
      • Не удалось достичь частичного или полного цитогенетического ответа (т. е. ≤ 35% Ph+ клеток) после 6 месяцев лечения иматинибом мезилатом.
    • Появление акселерации или бластной активности на фоне терапии иматинибом мезилатом
    • Повторное появление клонов Ph+ после начального полного цитогенетического ответа на мезилат иматиниба
    • Увеличение более чем на 30% Ph+ клеток в цитогенетике периферической крови или костного мозга при терапии иматинибом мезилатом
    • Непереносимость иматиниба мезилата, определяемая развитием побочных эффектов, требующих прекращения терапии иматинибом мезилатом

• Поддающееся измерению заболевание (для пациентов с ХМЛ или ОЛЛ)

  • Определяется гематологическими, цитогенетическими и молекулярными исследованиями ХМЛ
  • Определяется процентом бластов костного мозга для ВСЕХ
• Поддающееся измерению или оценке заболевание (для пациентов с солидными опухолями)
• Нет известной лечебной терапии или продлевающей выживаемость терапии с приемлемым качеством жизни.

• Отсутствие солидных опухолей ЦНС

  • Допускается ЦНС-положительный лейкоз
• Функциональный статус Карновского (PS) ≥ 50% (для пациентов > 10 лет)
• Lansky PS ≥ 50% (для пациентов ≤ 10 лет)
• Отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина»

• Солидные опухоли:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм^3 (750/мм^3 при инфильтрации костного мозга)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови) (50 000/мм^3 при инфильтрации костного мозга)
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (разрешены переливания эритроцитов)

• ВСЕ/ЦМЛ:

  • Количество тромбоцитов ≥ 20 000/мм^3 (разрешено переливание тромбоцитов)
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (разрешены переливания эритроцитов)

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации ≥ 70 мл/мин ИЛИ креатинин в зависимости от возраста:

  • Не более 0,6 мг/дл (в возрасте 1–23 месяцев)
  • Не более 0,8 мг/дл (2-5 лет)
  • Не более 1,0 мг/дл (6-9 лет)
  • Не более 1,2 мг/дл (10-12 лет)
  • Не более 1,4 мг/дл (13 лет и старше [женщины])
  • Не более 1,5 мг/дл (13–15 лет [мужчины])
  • Не более 1,7 мг/дл (16 лет и старше [мужчины])
• Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• АЛТ ≤ 110 ЕД/л
• Альбумин ≥ 2 г/дл

• Нормальная ЭКГ в 12 отведениях с корригированным интервалом QTc < 450 мс И соответствует 1 из следующих критериев:

  • Фракция укорочения нормальная
  • Фракция выброса в норме
• Отсутствие признаков одышки в покое
• Нет непереносимости физических упражнений
• Пульсоксиметрия > 94%, если есть клинические показания для определения
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать эффективную контрацепцию
• Отсутствие неконтролируемой инфекции
• Отсутствие нарушения глотания, которое мешало бы приему перорального или жидкого лекарства
• См. Характеристики заболевания
• Восстановление после предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии
• Отсутствие миелосупрессивной химиотерапии в течение последних 3 недель (6 недель для нитрозомочевины)
• По крайней мере, 7 дней после предыдущих факторов роста
• Не менее 14 дней с момента приема пегфилграстима
• Не менее 7 дней с момента предшествующих биологических агентов
• Не менее 2 недель после проведения местной паллиативной лучевой терапии с малым портом
• Не менее 3 месяцев после предшествующего облучения всего тела, краниоспинального облучения или облучения ≥ 50% таза
• По крайней мере, через 6 недель после предыдущего значительного облучения костного мозга
• Не менее 3 месяцев с момента предыдущей трансплантации стволовых клеток
• Циторедукция гидроксимочевины при Ph+ лейкемии разрешена при условии, что она будет прекращена за 24 часа до первой дозы дазатиниба.
• Разрешена предварительная интратекальная (ИТ) терапия (для пациентов с ЦНС-позитивным лейкозом)
• Разрешена одновременная ИТ-терапия, включающая гидрокортизон, цитарабин, метотрексат или цитарабин (липосомальный) (для пациентов с ЦНС-позитивным лейкозом)
• Отсутствие других одновременно используемых исследуемых препаратов
• Отсутствие других сопутствующих противоопухолевых препаратов, включая химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или биологическую терапию.

• Нет одновременных противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты, включая любое из следующего:

  • Фенитоин
  • Фенобарбитал
  • Карбамазепин
  • фелбамат
  • Приготовленный
  • окскарбазепин

• Отсутствие одновременных антитромботических или антитромбоцитарных средств, включая любое из следующего:

  • Варфарин
  • гепарин
  • Гепарин низкомолекулярный
  • Аспирин
  • Ибупрофен
  • Другие нестероидные противовоспалительные препараты
• Отсутствие одновременных ингибиторов CYP3A4, включая итраконазол, кетоконазол и вориконазол.
• Отсутствие сопутствующей высокоактивной антиретровирусной терапии для ВИЧ-позитивных пациентов