Исследование с использованием двух пероральных химиотерапевтических агентов при хроническом лимфоцитарном лейкозе

Критерии включения:

1. Понять и добровольно подписать письменное информированное согласие, включая форму HIPAA, в соответствии с институциональными рекомендациями.
2. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
3. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
4. Иммунофенотипически подтвержденный диагноз B-CLL, у которых либо заболевание Rai стадии III/IV, либо требуется лечение болезни Rai стадии I/II в соответствии с критериями, основанными на рекомендациях NCI 1996 (Приложения VII и IX).
5. Рецидивирующее и/или рефрактерное заболевание к аналогам пуриновых нуклеозидов (пентостатин, флударабин или кладрибин). Рецидив определяется как пациент, у которого ранее были достигнуты клинико-патологические критерии полной или частичной регрессии, но после периода ≥ 6 месяцев демонстрируются признаки прогрессирования заболевания. Рефрактерный определяется как пациент, у которого прогрессирует терапия или который не может поддерживать по крайней мере PR в течение ≥ 6 месяцев (Приложение IV). Пациент мог пройти терапию после получения аналога пуринового нуклеозида, но у него также должен быть рецидив или рефрактерность к этой самой последней терапии (Приложение IV).
6. Состояние работоспособности по шкале ECOG ≤ 2 при включении в исследование (см. Приложение X).

7. Результаты лабораторных исследований в этих пределах:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм³
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл. Субъекты с уровнем креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл могут иметь право на участие, если у них клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
   • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2 x ULN или ≤ 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени.
8. Заболевание без предшествующих злокачественных новообразований в течение ≥ 5 лет, за исключением базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in-situ шейки матки или груди. Также будут разрешены пациенты с раком предстательной железы низкого и среднего риска, которые прошли либо местную терапию (лучевую или хирургическую), либо активно получают гормональную терапию. Пациенты, находящиеся под наблюдением в режиме «выжидательного ожидания», будут исключены. Рак предстательной железы низкого и среднего риска будет определяться как ПСА ≤ 20, оценка по шкале Глисона ≤ 7 и клиническая стадия AJCC ≤ T2b.
9. Женщины детородного возраста (FCBP)† должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл в течение 10–14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала приема леналидомида, а также должны либо взять на себя обязательство продолжать воздержание от гетеросексуальные половые сношения или начать ДВА допустимых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до того, как она начнет принимать леналидомид. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия. Всех пациенток необходимо как минимум каждые 28 дней консультировать о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод. См. Приложение I: Риски воздействия на плод, Руководство по тестированию на беременность и Допустимые методы контроля над рождаемостью, А ТАКЖЕ Приложение II: Руководство по обучению и консультированию.
10. Возможность перорального приема лекарств (дазатиниб и леналидомид следует проглатывать целиком).

11. Сопутствующие лекарства

    • Пациент соглашается прекратить прием зверобоя продырявленного во время лечения дазатинибом (прекратить прием зверобоя продырявленного как минимум за 5 дней до начала дазатиниба)
    • Использование бисфосфонатов будет ограничено

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту подписать форму информированного согласия.
2. Беременные или кормящие женщины. (Кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью во время приема леналидомида и/или дазатиниба)
3. Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняет интерпретацию данных исследования.
4. Использование любого другого экспериментального препарата или терапии в течение 28 дней после исходного уровня.
5. Известная гиперчувствительность к талидомиду
6. Развитие узловатой эритемы, если характеризуется шелушащейся сыпью на фоне приема талидомида или аналогичных препаратов.
7. Любое предшествующее использование леналидомида или дазатиниба
8. Известный положительный результат на ВИЧ или инфекционный гепатит типа A, B или C.
9. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания

10. Женщины, которые:

    • не хотят или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
    • иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
    • беременны или кормите грудью

11. Сопутствующие лекарства, любое из следующего следует рассмотреть для исключения:

    • Препараты категории I, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, в том числе: (Пациенты должны прекратить прием препарата за 7 дней до начала дазатиниба)
    • хинидин, прокаинамид, дизопирамид
    • амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид
    • эритромицин, кларитромицин
    • хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
    • цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин

12. История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе:

    • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
    • Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
    • Текущее или недавнее (≤ 3 месяцев) значительное кровотечение по любой причине

13. Сердечные симптомы; любое из следующего следует рассматривать для исключения:

    • Неконтролируемая стенокардия, застойная сердечная недостаточность или ИМ в течение (6 месяцев)
    • Диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT
    • Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
    • Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед входом (> 450 мс)
    • Субъекты с гипокалиемией или гипомагниемией, если они не могут быть скорректированы до введения дазатиниба.

14. Сопутствующее заболевание, которое может увеличить риск токсичности, в том числе:

    • Плевральный или перикардиальный выпот любой степени тяжести

15. Доказательства лабораторного TLS по критериям Каира-Бишопа (Приложение XIII) (субъекты могут быть зачислены после коррекции нарушений электролитного баланса)
16. Пациенты с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на исходном уровне, включая пациентов с предшествующим тромбозом в анамнезе.