Темсиролимус и бевацизумаб в лечении пациентов с распространенным раком эндометрия, яичников, печени, карциноидом или островково-клеточным раком

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный рак эндометрия (эндометриоидный, маточный, папиллярно-серозный рак и карциносаркома), яичников (первичный рак брюшины/фаллопиевых труб, серозный, эндометриоидный, смешанный и низкодифференцированный эпителиальный рак яичников [для целей приемлемости карциносаркома считается низкодифференцированным карцинома]), гепатоцеллюлярная карцинома, карциноид или островково-клеточный (нейроэндокринный: хорошо или умеренно дифференцированный нейроэндокринный) рак, которые являются местнораспространенными, рецидивирующими или метастатическими
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание; пациенты, имеющие только поражения размером от >= 1 см до < 2 см, должны использовать спиральную компьютерную томографию (КТ) для оценки опухоли как до, так и после лечения; пациенты, ранее проходившие паллиативную лучевую терапию по поводу метастатического поражения(й), должны иметь по крайней мере одно поддающееся измерению поражение(я), которое ранее не подвергалось облучению
• Лучевая терапия (адъювантная или паллиативная) должна быть завершена >= 4 недели до регистрации, если применимо
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Тромбоциты >= 75 000/мм^3
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); Примечание: прямой билирубин и международное нормализованное отношение (МНО) для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) разрешены по шкале Чайлда-Теркотта-Пью.
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени или пациент находится в когорте ГЦР)
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени или пациент находится в когорте HCC)
• Креатинин = <1,5 x ВГН
• Анализ мочи < 2+ белок; белок мочи следует проверять с помощью тест-полоски или анализа мочи; для протеинурии >= 2+ необходимо получить белок мочи за 24 часа, и его уровень должен быть < 2 г для включения пациента в исследование.
• Холестерин сыворотки натощак = < 350 мг/дл (= < 9,0 ммоль/л)
• Триглицериды = < 1,5 x ВГН (мг/дл или ммоль/л); пациенты с уровнем триглицеридов > 1,5 x ULN могут быть начаты на гиполипидемических средствах и повторно оценены в течение 1 недели; если уровни достигают =< 1,5 x ULN, их можно рассмотреть для исследования и продолжить прием средств, снижающих уровень липидов; ПРИМЕЧАНИЕ: измерение уровня холестерина и триглицеридов и управление ими не требуется для когорты монотерапии бевацизумабом с карциномой островковых клеток.
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (если только пациент не принимает полную дозу варфарина)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности (PS) 0-1
• Способность понимать исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования и быть в состоянии предоставить действительное информированное согласие
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты и их партнеры должны применять эффективную форму контрацепции во время исследования и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы этой комбинированной терапии.
• Антикоагулянты в полной дозе: если пациент получает антикоагулянты в полной дозе (за исключением карциноидных опухолей), для включения в исследование должны быть соблюдены следующие критерии: субъект должен иметь МНО в пределах диапазона (обычно от 2 до 3) при стабильной дозе варфарин или стабильная доза низкомолекулярного (НМ) гепарина
• Допускается предварительное системное лечение метастатического заболевания, включая таргетную терапию, модификаторы биологического ответа, химиотерапию, гормональную терапию или экспериментальную терапию; исключение: в случае рака эндометрия не допускается предшествующая химиотерапия по поводу метастатического или рецидивирующего заболевания; разрешена предварительная плановая адъювантная химиотерапия
• Пациенты, ранее принимавшие антрациклин, должны иметь нормальную фракцию выброса по оценке фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (Эхо) = < 4 недель до регистрации
• Наличие ткани, если это применимо (из первичной опухоли или метастазов) для исследования опухоли для банка; Примечание: в случае гепатоцеллюлярного рака, если он диагностирован только по клиническим и рентгенологическим критериям, наличие ткани неприменимо.
• Готовность сдать кровь для исследований биомаркеров, связанных с типом терапии, используемой в этом испытании, и типами опухолей, которые лечат.
• РАК ЭНДОМЕТРИЯ (ПОСТОЯННО ЗАКРЫТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ)
• Допускается любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль; ПРИМЕЧАНИЕ: терапию необходимо прекратить как минимум за неделю до регистрации.
• Предшествующая системная терапия, включая биологические и иммунологические препараты в качестве адъювантной терапии, должна быть прекращена не менее чем за 3 недели до регистрации.
• Рецидивирующая или персистирующая аденокарцинома эндометрия, папиллярная серозная карцинома матки и карциносаркома, не поддающиеся радикальной терапии или установленным методам лечения; ПРИМЕЧАНИЕ: требуется гистологическое или цитологическое подтверждение исходной первичной опухоли.
• ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК (ПОСТОЯННО ЗАКРЫТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ)

• ГЦК, подтвержденный биопсией ИЛИ диагностированный по клиническим и рентгенологическим критериям; должны быть соблюдены все следующие критерии или требуется биопсия:

  • Известный цирроз или хроническая инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС)
  • Гиперваскулярные образования печени > 2 см и либо альфа-фетопротеин сыворотки (АФП) > 400 нг/мл, либо
  • АФП > в три раза выше нормы и удваивается в течение предшествующих 3 месяцев
• Чайлд-Пью A (=< 6 баллов) или лучшее состояние печени

• Допускается предварительное региональное лечение метастазов в печень, включая:

  • Селективная внутренняя лучевая терапия, такая как брахитерапия, кибер-нож, эмболизация микросферами с радиоактивной меткой и т. д.
  • Химиоэмболизация печеночной артерии
  • Эмболизация печеночной артерии
  • Инфузионная химиотерапия печеночной артерии
  • Радиочастотная абляция ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты должны находиться в возрасте >= 4 недель после лечения и иметь прогрессирующее заболевание в печени после регионарной терапии или должны иметь измеримое заболевание вне печени.
• Допускается одновременная противовирусная терапия.
• Наличие варикозного расширения вен в анамнезе или признаки варикозного расширения вен на предисследованной КТ/магнитно-резонансной томографии (МРТ) необходимы для прохождения эндоскопии =< 4 недель до регистрации; те, кто получил специфическую терапию (бандаж и/или склеротерапию) и не имел кровотечения в течение предшествующих 6 месяцев, имеют право
• По мнению исследователя, адекватно восстановился после предшествующей локальной терапии.
• ОСТРОВКОВО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК И КАРЦИНОИДНАЯ ОПУХОЛЬ (ПОСТОЯННО ЗАКРЫТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ)
• У пациента есть признаки прогрессирующего заболевания, подтвержденные Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) = < 7 месяцев до включения в исследование.
• Когорта карциноидных опухолей: требуется предшествующая и одновременная терапия аналогами соматостатина длительного действия; пациент должен принимать стабильную дозу аналога соматостатина длительного действия >= 2 месяцев до включения в исследование с документальным подтверждением прогрессирования заболевания при текущей дозе
• Когорта островково-клеточных опухолей: до и/или одновременная терапия аналогами соматостатина длительного действия разрешена, но не обязательна; если пациент продолжает принимать аналог соматостатина длительного действия, требуется стабильная доза в течение >= 2 месяцев до включения в исследование с документальным подтверждением прогрессирования заболевания при текущей дозе

• Разрешенные предшествующие методы лечения включают:

  • =< 2 предыдущих режима химиотерапии
  • Предварительный интерферон >= 4 недели до регистрации
  • Терапия октреотидом с радиоактивной меткой (у пациентов с предшествующей терапией октреотидом с радиоактивной меткой заболевание должно прогрессировать после такой терапии)
  • Другая экспериментальная терапия ПРИМЕЧАНИЕ: монотерапия островковыми клетками когорта бевацизумаба: разрешена предшествующая мишень ингибитора рапамицина (mTOR) для млекопитающих.

• Допускается предварительное региональное лечение метастазов в печень, включая:

  • Селективная внутренняя лучевая терапия, такая как брахитерапия, кибер-нож, эмболизация микросферами с радиоактивной меткой и т. д.
  • Химиоэмболизация печеночной артерии
  • Эмболизация печеночной артерии
  • Инфузионная химиотерапия печеночной артерии
  • Радиочастотная абляция ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты должны находиться в возрасте >= 12 недель после лечения и иметь прогрессирующее заболевание в печени после регионарной терапии или должны иметь поддающееся измерению заболевание вне печени.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия агентами, воздействующими на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), или ингибиторами рапамицина (mTOR) у млекопитающих (за исключением пациентов с ГЦР и группы пациентов с островковыми клетками, получающих монотерапию бевацизумабом, где разрешен предшествующий ингибитор mTOR); Примечание: предварительное применение бевацизумаба не допускается ни в одной когорте.

• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 4 недель до регистрации
  • Предвидение необходимости серьезных хирургических вмешательств в ходе исследования
  • Core биопсия = < 7 дней до регистрации
• Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или интраабдоминальный абсцесс в анамнезе = < 180 дней до начала терапии бевацизумабом
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии.
• Доказательства кровотечения в анамнезе = < 6 месяцев, такие как кровохарканье или нарушение мозгового кровообращения = < предыдущих 6 месяцев, или заболевание периферических сосудов с хромотой в < 1 блоке, или клинически значимое кровотечение в анамнезе из-за потенциального кровотечения и / или риска свертывания с бевацизумабом

• Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС); Исключения: пациенты с известными метастазами в ЦНС могут быть включены в исследование, если метастазы в головной мозг прошли адекватное лечение и нет признаков прогрессирования или кровоизлияний после лечения, подтвержденных клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) = < 12 недель до регистрации и нет постоянной потребности в стероидах

  • Разрешены противосудорожные препараты (стабильная доза).
  • Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию метастазов в ЦНС или биопсию головного мозга < 3 месяцев до регистрации, будут исключены.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как застойная сердечная недостаточность (класс II, III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), стенокардия, требующая терапии нитратами, или недавно перенесенный инфаркт миокарда (=< 6 месяцев до регистрации)
• Неконтролируемая гипертензия (определяемая как артериальное давление >= 150 мм рт.ст. систолическое и/или >= 90 мм рт.ст. диастолическое)
• Пациент принимает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (беназаприл, каптоприл, эналоприл, фозоноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хиноприл, рамиприл и трандолаприл); (пациенты могут иметь альтернативный антигипертензивный препарат); ПРИМЕЧАНИЕ. Ингибиторы АПФ разрешены в когорте бевацизумаба с одним препаратом.
• Активное в настоящее время второе злокачественное новообразование, кроме немеланомного рака кожи; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили противораковую терапию и их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%.

• Любое из следующего, так как этот режим может нанести вред развивающемуся плоду или грудному ребенку:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста или их половые партнеры, которые не желают использовать адекватную контрацепцию (диафрагму, противозачаточные таблетки, инъекции, внутриматочную спираль [ВМС], хирургическую стерилизацию, подкожные имплантаты или воздержание и т. д.) ПРИМЕЧАНИЕ: последствия агент(ы) на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестен
• Известная гиперчувствительность к другим рекомбинантным человеческим антителам или продуктам из клеток яичников китайского хомячка.
• Другое неконтролируемое серьезное медицинское или психиатрическое состояние (например, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет и др.)
• Текущая терапия ингибитором или индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4); ПРИМЕЧАНИЕ: эти агенты разрешены в когорте карциномы островковых клеток бевацизумаба с монотерапией.
• Активная инфекция, требующая антибиотиков
• Активное кровотечение или патологические состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоль с вовлечением крупных сосудов, известный варикоз)
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• РАК ЭНДОМЕТРИЯ (ПОСТОЯННО ЗАКРЫТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ)
• Предшествующая лучевая терапия любой части брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения рака эндометрия
• Любая химиотерапия при метастатическом или рецидивирующем раке
• Лучевая терапия на > 25% площадей, несущих костный мозг
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА (ПОСТОЯННО ЗАКРЫТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ)
• Классификация Чайлд-Пью B или C
• Кровоизлияние >= 3 степени =< 4 недель до регистрации
• Предыдущая трансплантация печени с признаками рецидивирующего или метастатического заболевания
• Пациенты из активного списка трансплантатов печени, которым, как считается, может быть сделана трансплантация печени = < 6 месяцев после регистрации.
• Клинические проявления энцефалопатии
• Предшествующее лечение сорафенибом или другими ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются исключения для пациентов, не переносящих агент; непереносимость определяется в этом протоколе как прекращение приема препарата из-за побочных эффектов при воздействии < 4 недель препарата при любом уровне дозы.
• РАК ЯИЧНИКОВ (ПОСТОЯННО ЗАКРЫТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ)
• Клинические признаки и симптомы непроходимости желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), требующие гидратации/питания родителей или кормления через зонд
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
• Получил более двух предшествующих схем цитотоксической химиотерапии по поводу персистирующего или рецидивирующего заболевания.
• КАРЦИНОИД (ПОСТОЯННО ЗАКРЫТ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ)
• Пациенты на антикоагулянтной терапии