Temsirolimus e Bevacizumab nel trattamento di pazienti con tumore endometriale, ovarico, epatico, carcinoide o isocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

• Istologicamente o citologicamente confermato endometriale (endometrioide, uterino, carcinoma sieroso papillare e carcinosarcoma), ovarico (peritoneale primario/tubi di Falloppio, sieroso, endometrioide, misto e scarsamente differenziato tumori ovarici epiteliali [ai fini dell'ammissibilità, il carcinosarcoma è considerato un carcinoma ovarico scarsamente differenziato carcinoma]), carcinoma epatocellulare, carcinoma carcinoide o a cellule insulari (neuroendocrino: neuroendocrino ben o moderatamente differenziato) localmente avanzato, ricorrente o metastatico
• I pazienti devono avere una malattia misurabile; i pazienti con solo lesioni che misurano da >= 1 cm a < 2 cm devono utilizzare la tomografia computerizzata spirale (TC) per la valutazione del tumore sia prima che dopo il trattamento; i pazienti che hanno avuto una precedente radioterapia palliativa per lesioni metastatiche devono avere almeno una lesione misurabile che non sia stata precedentemente irradiata
• La radioterapia (adiuvante o palliativa) deve essere completata >= 4 settimane prima della registrazione, se applicabile
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Piastrine >= 75.000/mm^3
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); Nota: bilirubina diretta e rapporto internazionale normalizzato (INR) per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) consentiti secondo il punteggio Child-Turcotte-Pugh
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche o il paziente è nella coorte HCC)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche o il paziente è nella coorte HCC)
• Creatinina = <1,5 x ULN
• Analisi delle urine < 2+ proteine; le proteine ​​urinarie devono essere controllate mediante dipstick o analisi delle urine; per proteinuria >= 2+, devono essere ottenute le proteine ​​delle urine delle 24 ore e il livello deve essere < 2 g per l'arruolamento dei pazienti
• Colesterolo sierico a digiuno =< 350 mg/dL (=< 9,0 mmol/L)
• Trigliceridi =< 1,5 x ULN (mg/dL o mmol/L); i pazienti con livelli di trigliceridi > 1,5 x ULN possono essere avviati con agenti ipolipemizzanti e rivalutati entro 1 settimana; se i livelli vanno a =< 1,5 x ULN, possono essere presi in considerazione per la sperimentazione e proseguire con gli agenti ipolipemizzanti; NOTA: la misurazione e la gestione del colesterolo e dei trigliceridi non sono richieste per la coorte di bevacizumab a singolo agente con carcinoma a cellule insulari
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 1,5 (a meno che il paziente non sia in trattamento con warfarin a dose piena)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• In grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e benefici dello studio e in grado di fornire un valido consenso informato
• Test di gravidanza su siero negativo effettuato = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile; NOTA: i pazienti e i loro partner devono praticare una forma efficace di contraccezione durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di questa terapia combinata
• Anticoagulanti a dose piena, se un paziente sta ricevendo anticoagulanti a dose piena (tranne i tumori carcinoidi), per l'arruolamento devono essere soddisfatti i seguenti criteri: il soggetto deve avere un INR compreso nell'intervallo (di solito compreso tra 2 e 3) con una dose stabile di warfarin o su dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW).
• Sono consentiti precedenti trattamenti sistemici per la malattia metastatica, comprese terapie mirate, modificatori della risposta biologica, chemioterapia, terapia ormonale o terapia sperimentale; eccezione: in caso di carcinoma dell'endometrio non è consentita alcuna precedente chemioterapia per malattia metastatica o recidivante; è consentita una precedente chemioterapia adiuvante pianificata
• I pazienti che hanno avuto antraciclina in precedenza devono avere una frazione di eiezione normale alla valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma (Echo) = < 4 settimane prima della registrazione
• Disponibilità di tessuto se applicabile (dal tumore primario o dalle metastasi) per gli studi sul tumore per la banca; Nota: nel caso di carcinoma epatocellulare se diagnosticato solo in base a criteri clinici e radiologici, disponibilità di tessuto non applicabile
• Disponibilità a donare il sangue per studi sui biomarcatori relativi al tipo di terapie utilizzate in questo studio e ai tipi di tumore in trattamento
• TUMORE DELL'ENDOMETRIO (PERMANENTEMENTE CHIUSO ALL'ISCRIZIONE)
• È consentita qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno; NOTA: la terapia deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione
• La precedente terapia sistemica comprendente agenti biologici e immunologici come trattamento adiuvante deve essere interrotta almeno 3 settimane prima della registrazione
• Adenocarcinoma endometriale ricorrente o persistente, carcinoma sieroso papillare uterino e carcinosarcoma refrattario alla terapia curativa o ai trattamenti stabiliti; NOTA: è richiesta la conferma istologica o citologica del tumore primario originale
• TUMORE EPATOCELLULARE (PERMANENTEMENTE CHIUSO ALLE ISCRIZIONI)

• HCC confermato da biopsia OPPURE diagnosticato da criteri clinici e radiologici; devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri o è necessaria una biopsia:

  • Cirrosi nota o infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV)
  • Masse epatiche ipervascolari > 2 cm e alfa-fetoproteina sierica (AFP) > 400 ng/ml, o
  • AFP > tre volte il normale e valore raddoppiato nei 3 mesi precedenti
• Child-Pugh A (=< 6 punti) o stato epatico migliore

• Sono consentiti precedenti trattamenti regionali per le metastasi epatiche, tra cui:

  • Radioterapia interna selettiva come brachiterapia, cyberknife, embolizzazione di microsfere radiomarcate, ecc.
  • Chemioembolizzazione dell'arteria epatica
  • Embolizzazione dell'arteria epatica
  • Chemioterapia infusionale dell'arteria epatica
  • Ablazione con radiofrequenza NOTA: i pazienti devono avere >= 4 settimane dal trattamento e mostrare una malattia epatica progressiva dopo la terapia regionale o devono avere una malattia misurabile al di fuori del fegato
• È consentita la terapia antivirale concomitante
• Anamnesi di precedenti varici o evidenza di varici su immagini TC/risonanza magnetica (MRI) pre-studio sono necessarie per sottoporsi a endoscopia = <4 settimane prima della registrazione; sono ammissibili coloro che avevano ricevuto una terapia specifica (bendaggio e/o scleroterapia) e non avevano sanguinato nei 6 mesi precedenti
• Recuperato adeguatamente da una precedente terapia localizzata, secondo il parere dello sperimentatore
• TUMORE DELLE CELLULE ISOLE E TUMORE CARCINOIDE (PERMANENTEMENTE CHIUSO ALLE ISCRIZIONI)
• Il paziente ha evidenza di malattia progressiva come documentato dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) = < 7 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Coorte di tumori carcinoidi: è richiesta una terapia con analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione precedente e concomitante; il paziente deve assumere una dose stabile di un analogo della somatostatina a lunga durata d'azione >= 2 mesi prima dell'ingresso nello studio con documentazione di progressione della malattia alla dose attuale
• Coorte con tumore delle cellule insulari: la terapia con analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione precedente e/o concomitante è consentita, ma non richiesta; se il paziente continua con un analogo della somatostatina a lunga durata d'azione, è richiesta una dose stabile per >= 2 mesi prima dell'ingresso nello studio con documentazione della progressione della malattia alla dose attuale

• Le terapie precedenti consentite includono:

  • =< 2 precedenti regimi chemioterapici
  • Precedente interferone >= 4 settimane prima della registrazione
  • Terapia con octreotide radiomarcato (i pazienti con precedente terapia con octreotide radiomarcato dovrebbero avere una malattia progressiva dopo tale terapia)
  • Altra terapia sperimentale NOTA: coorte bevacizumab a singolo agente di cellule insulari: è consentito un precedente inibitore della rapamicina (mTOR) nei mammiferi

• Sono consentiti precedenti trattamenti regionali per le metastasi epatiche, tra cui:

  • Radioterapia interna selettiva come brachiterapia, cyberknife, embolizzazione di microsfere radiomarcate, ecc.
  • Chemioembolizzazione dell'arteria epatica
  • Embolizzazione dell'arteria epatica
  • Chemioterapia infusionale dell'arteria epatica
  • Ablazione con radiofrequenza NOTA: i pazienti devono avere >= 12 settimane dal trattamento e mostrare una malattia epatica progressiva dopo la terapia regionale o devono avere una malattia misurabile al di fuori del fegato

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con agenti mirati al recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) o inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) (eccetto come nell'HCC e nella coorte bevacizumab con singolo agente delle cellule insulari dove è consentito un precedente inibitore mTOR); Nota: l'uso precedente di bevacizumab non è consentito in nessuna coorte

• Procedure invasive definite come segue:

  • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa = <4 settimane prima della registrazione
  • Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
  • Biopsia del nucleo = <7 giorni prima della registrazione
• Ferita grave o che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale = < 180 giorni prima della prima data di terapia con bevacizumab
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia in assenza di terapia anticoagulante
• Evidenza di una storia di sanguinamento = < 6 mesi come emottisi, o accidente cerebrovascolare = < 6 mesi precedenti, o malattia vascolare periferica con claudicatio su < 1 blocco, o storia di sanguinamento clinicamente significativo, a causa del potenziale sanguinamento e/o del rischio di coagulazione con bevacizumab

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate; eccezioni: i pazienti con metastasi note del SNC possono essere arruolati se le metastasi cerebrali sono state adeguatamente trattate e non vi è evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o CT) =< 12 settimane prima della registrazione e nessun requisito in corso per gli steroidi

  • Sono consentiti anticonvulsivanti (dose stabile).
  • Saranno esclusi i pazienti che hanno subito resezione chirurgica di metastasi del sistema nervoso centrale o biopsia cerebrale = < 3 mesi prima della registrazione
• Malattia cardiovascolare significativa definita come insufficienza cardiaca congestizia (classe II, III o IV della New York Heart Association), angina pectoris che richiede terapia con nitrati o infarto miocardico recente (=<6 mesi prima della registrazione)
• Ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa >= 150 mmHg sistolica e/o >= 90 mmHg diastolica)
• Il paziente assume inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (benazapril, captopril, enalopril, fosonopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinopril, ramipril e trandolapril); (i pazienti possono avere un antipertensivo alternativo sostituito); NOTA: gli ACE-inibitori sono consentiti nella coorte bevacizumab a singolo agente
• Attualmente attivo, secondo tumore maligno diverso dai tumori cutanei non melanoma; NOTA: i pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia antitumorale e sono considerati dal loro medico con un rischio di recidiva inferiore al 30%

• Uno qualsiasi dei seguenti, poiché questo regime può essere dannoso per un feto in via di sviluppo o un bambino che allatta:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile o i loro partner sessuali che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata (diaframma, pillola anticoncezionale, iniezioni, dispositivo intrauterino [IUD], sterilizzazione chirurgica, impianti sottocutanei o astinenza, ecc.) NOTA: gli effetti del agente(i) sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti
• Ipersensibilità nota ad altri anticorpi umani ricombinanti o prodotti di cellule ovariche di criceto cinese
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche non controllate (ad es. aritmie cardiache, diabete, ecc.)
• Terapia in corso con un inibitore o induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); NOTA: questi agenti sono consentiti nella coorte di carcinoma a cellule insulari bevacizumab a singolo agente
• Infezione attiva che richiede antibiotici
• Sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento (ad es. tumore che coinvolge i vasi maggiori, varici note)
• Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo
• TUMORE DELL'ENDOMETRIO (PERMANENTEMENTE CHIUSO ALLE ISCRIZIONI)
• Ricevuto precedente radioterapia a qualsiasi parte della cavità addominale o del bacino DIVERSO DA QUELLO per il trattamento del cancro dell'endometrio
• Qualsiasi chemioterapia per cancro metastatico o ricorrente
• Radioterapia > 25% delle aree portanti del midollo
• ESCLUSIONE DEL TUMORE EPATOCELLULARE (PERMANENTEMENTE CHIUSO ALL'ISCRIZIONE)
• Classificazione Child-Pugh B o C
• Emorragia di grado >= 3 = < 4 settimane prima della registrazione
• Precedente trapianto di fegato con evidenza di malattia ricorrente o metastatica
• Pazienti in un elenco attivo di trapianto di fegato e considerati suscettibili di ricevere un trapianto di fegato = <6 mesi dopo la registrazione
• Evidenze cliniche di encefalopatia
• Trattamento precedente con sorafenib o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF); NOTA: Eccezioni consentite per pazienti incapaci di tollerare l'agente; l'intolleranza è definita in questo protocollo come un agente interrotto a causa di effetti collaterali con un'esposizione < a 4 settimane di farmaco, a qualsiasi livello di dose
• TUMORE OVARICO (PERMANENTEMENTE CHIUSO ALL'ISCRIZIONE)
• Segni e sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale (GI) e richiedono idratazione/nutrizione da parte dei genitori o alimentazione tramite sondino
• Evidenza di aria addominale libera non spiegata da paracentesi o procedure chirurgiche recenti
• - Ha ricevuto più di due precedenti regimi di chemioterapia citotossica per malattia persistente o ricorrente
• CARCINOID (PERMANENTEMENTE CHIUSO ALL'ISCRIZIONE)
• Pazienti in terapia anticoagulante