Temsirolimus et bevacizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer avancé de l'endomètre, de l'ovaire, du foie, carcinoïde ou des îlots

Critère d'intégration:

• Confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'endomètre (carcinome séreux endométrioïde, utérin, papillaire et carcinosarcome), de l'ovaire (cancers primitifs péritonéaux/des trompes de Fallope, séreux, endométrioïde, mixte et épithélial de l'ovaire peu différencié [aux fins d'éligibilité, le carcinosarcome est considéré comme un cancer peu différencié carcinome]), carcinome hépatocellulaire, carcinoïde ou cancer des îlots (neuroendocrinien : neuroendocrinien bien ou moyennement différencié) localement avancé, récurrent ou métastatique
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ; les patients n'ayant que des lésions mesurant >= 1 cm à < 2 cm doivent utiliser l'imagerie par tomodensitométrie (TDM) en spirale pour les évaluations des tumeurs avant et après le traitement ; les patients qui ont déjà subi une radiothérapie palliative sur des lésions métastatiques doivent avoir au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée auparavant
• La radiothérapie (adjuvante ou palliative) doit être terminée >= 4 semaines avant l'inscription, le cas échéant
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3
• Plaquettes >= 75 000/mm^3
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; Remarque : bilirubine directe et rapport international normalisé (INR) pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) autorisés selon le score de Child-Turcotte-Pugh
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ou si le patient fait partie de la cohorte HCC)
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) (aspartate aminotransférase [AST]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ou si le patient fait partie de la cohorte HCC)
• Créatinine =<1,5 x LSN
• Analyse d'urine < 2+ protéines ; les protéines urinaires doivent être recherchées au moyen d'une bandelette réactive ou d'une analyse d'urine ; pour la protéinurie >= 2+, les protéines urinaires de 24 heures doivent être obtenues et le niveau doit être < 2 g pour le recrutement des patients
• Cholestérol sérique à jeun =< 350 mg/dL (=< 9,0 mmol/L)
• Triglycérides =< 1,5 x LSN (mg/dL ou mmol/L) ; les patients avec des taux de triglycérides > 1,5 x LSN peuvent être mis sous agents hypolipidémiants et réévalués dans un délai d'une semaine ; si les niveaux vont à =< 1,5 x LSN, ils peuvent être considérés pour l'essai et continuer les agents hypolipidémiants ; REMARQUE : la mesure et la gestion du cholestérol et des triglycérides ne sont pas requises pour la cohorte de bevacizumab en monothérapie avec carcinome des îlots
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 (sauf si le patient prend de la warfarine à pleine dose)
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Capable de comprendre la nature expérimentale, les risques et les avantages potentiels de l'étude et capable de fournir un consentement éclairé valide
• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement ; REMARQUE : les patients et leurs partenaires doivent pratiquer une forme de contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de cette thérapie combinée
• Anticoagulants à dose complète, si un patient reçoit des anticoagulants à dose complète (à l'exception des tumeurs carcinoïdes), les critères suivants doivent être remplis pour l'inscription : le sujet doit avoir un INR dans la plage (généralement entre 2 et 3) sur une dose stable de warfarine ou à dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (LMW)
• Les traitements systémiques antérieurs de la maladie métastatique sont autorisés, y compris les thérapies ciblées, les modificateurs de la réponse biologique, la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la thérapie expérimentale ; exception : en cas de cancer de l'endomètre, aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique ou récurrente n'est autorisée ; une chimiothérapie adjuvante planifiée au préalable est autorisée
• Les patients qui ont déjà reçu de l'anthracycline doivent avoir une fraction d'éjection normale lors de l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (Echo) = < 4 semaines avant l'enregistrement
• Disponibilité des tissus, le cas échéant (de la tumeur primaire ou des métastases) pour les études tumorales à des fins bancaires ; Remarque : dans le cas d'un cancer hépatocellulaire, si le diagnostic repose uniquement sur des critères cliniques et radiologiques, la disponibilité des tissus n'est pas applicable
• Volonté de donner du sang pour des études de biomarqueurs liées au type de thérapies utilisées dans cet essai et aux types de tumeurs traités
• CANCER DE L'ENDOMETRE (DÉFINITIVEMENT FERMÉ À L'INSCRIPTION)
• Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne est autorisée ; REMARQUE : la thérapie doit être interrompue au moins une semaine avant l'enregistrement
• Un traitement systémique antérieur, y compris des agents biologiques et immunologiques en tant que traitement adjuvant, doit être interrompu au moins 3 semaines avant l'enregistrement
• Adénocarcinome endométrial récurrent ou persistant, carcinome séreux papillaire utérin et carcinosarcome réfractaire aux traitements curatifs ou aux traitements établis ; REMARQUE : la confirmation histologique ou cytologique de la tumeur primaire d'origine est requise
• CANCER HÉPATOCELLULAIRE (DÉFINITIVEMENT FERMÉ À L'INSCRIPTION)

• CHC confirmé par biopsie OU diagnostiqué par des critères cliniques et radiologiques ; tous les critères suivants doivent être remplis ou une biopsie est requise :

  • Cirrhose connue ou infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
  • Masses hépatiques hypervasculaires > 2 cm, et soit alpha-foetoprotéine sérique (AFP) > 400 ng/ml, soit
  • AFP> trois fois la normale et doublant de valeur au cours des 3 mois précédents
• Child-Pugh A (=< 6 points) ou meilleur état hépatique

• Les traitements régionaux antérieurs des métastases hépatiques sont autorisés, notamment :

  • Radiothérapie interne sélective telle que curiethérapie, cyberknife, embolisation par microsphères radiomarquées, etc.
  • Chimioembolisation de l'artère hépatique
  • Embolisation de l'artère hépatique
  • Chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique
  • Ablation par radiofréquence REMARQUE : les patients doivent être >= 4 semaines après le traitement et présenter une maladie évolutive dans le foie après le traitement régional ou doivent avoir une maladie mesurable à l'extérieur du foie
• Un traitement antiviral concomitant est autorisé
• Des antécédents de varices antérieures ou des preuves de varices sur l'imagerie CT/imagerie par résonance magnétique (IRM) préalable à l'étude sont nécessaires pour subir une endoscopie = < 4 semaines avant l'inscription ; ceux qui ont reçu une thérapie spécifique (anneaux et/ou sclérothérapie) et qui n'ont pas saigné au cours des 6 mois précédents sont éligibles
• Convenablement récupéré d'un traitement localisé antérieur, de l'avis de l'investigateur
• CANCER DES ÎLOTS ET TUMEUR CARCINOÏDE (DÉFINITIVEMENT FERMÉ À L'INSCRIPTION)
• Le patient présente des signes de progression de la maladie, comme documenté par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) = < 7 mois avant l'entrée dans l'étude
• Cohorte de tumeurs carcinoïdes : un traitement préalable et concomitant par un analogue de la somatostatine à action prolongée est nécessaire ; le patient doit recevoir une dose stable d'un analogue de la somatostatine à action prolongée> = 2 mois avant l'entrée dans l'étude avec documentation de la progression de la maladie à la dose actuelle
• Cohorte de tumeurs à cellules insulaires : un traitement antérieur et/ou concomitant par un analogue de la somatostatine à action prolongée est autorisé, mais pas obligatoire ; si le patient continue à prendre un analogue de la somatostatine à action prolongée, une dose stable pendant> 2 mois avant l'entrée dans l'étude est requise avec documentation de la progression de la maladie à la dose actuelle

• Les thérapies antérieures autorisées comprennent :

  • =< 2 schémas de chimiothérapie antérieurs
  • Interféron antérieur >= 4 semaines avant l'enregistrement
  • Traitement par octréotide radiomarqué (les patients ayant déjà reçu un traitement par octréotide radiomarqué devraient avoir une maladie évolutive après un tel traitement)
  • Autre thérapie expérimentale REMARQUE : Cohorte de bévacizumab à agent unique sur cellules d'îlots : la cible mammalienne antérieure de l'inhibiteur de la rapamycine (mTOR) est autorisée

• Les traitements régionaux antérieurs des métastases hépatiques sont autorisés, notamment :

  • Radiothérapie interne sélective telle que curiethérapie, cyberknife, embolisation par microsphères radiomarquées, etc.
  • Chimioembolisation de l'artère hépatique
  • Embolisation de l'artère hépatique
  • Chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique
  • Ablation par radiofréquence REMARQUE : les patients doivent être >= 12 semaines après le traitement et présenter une maladie évolutive dans le foie après le traitement régional ou doivent avoir une maladie mesurable en dehors du foie

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec des agents ciblant le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) ou des inhibiteurs de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) (sauf comme dans le CHC et dans la cohorte de bévacizumab seul agent cellulaire des îlots où un inhibiteur mTOR antérieur est autorisé) ; Remarque : l'utilisation antérieure de bevacizumab n'est autorisée dans aucune cohorte

• Procédures invasives définies comme suit :

  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante = < 4 semaines avant l'inscription
  • Anticipation de la nécessité d'interventions chirurgicales majeures au cours de l'étude
  • Biopsie au trocart =< 7 jours avant l'inscription
• Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal = < 180 jours avant la première date de traitement par bevacizumab
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie en l'absence d'anticoagulation thérapeutique
• Preuve d'antécédents hémorragiques = < 6 mois tels qu'hémoptysie ou accident vasculaire cérébral = < 6 mois précédents, ou maladie vasculaire périphérique avec claudication sur < 1 bloc, ou antécédent d'hémorragie cliniquement significative, en raison du risque potentiel d'hémorragie et/ou de coagulation avec bevacizumab

• métastases du système nerveux central (SNC) non traitées ; exceptions : les patients présentant des métastases connues du SNC peuvent être recrutés si les métastases cérébrales ont été traitées de manière adéquate et s'il n'y a aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) = < 12 semaines avant l'enregistrement et aucune exigence continue pour les stéroïdes

  • Les anticonvulsivants (dose stable) sont autorisés
  • Les patients ayant subi une résection chirurgicale des métastases du SNC ou une biopsie cérébrale = < 3 mois avant l'enregistrement seront exclus
• Maladie cardiovasculaire significative définie comme une insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe II, III ou IV), une angine de poitrine nécessitant un traitement aux nitrates ou un infarctus du myocarde récent (=< 6 mois avant l'enregistrement)
• Hypertension non contrôlée (définie comme une tension artérielle >= 150 mmHg systolique et/ou >= 90 mmHg diastolique)
• Le patient prend des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) (bénazapril, captopril, énalopril, fosonopril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinopril, ramipril et trandolapril) ; (les patients peuvent être remplacés par un autre antihypertenseur); REMARQUE : les inhibiteurs de l'ECA sont autorisés dans la cohorte de bevacizumab à agent unique
• Actuellement actif, deuxième tumeur maligne autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes ; REMARQUE : les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé un traitement anticancéreux et que leur médecin considère qu'ils présentent un risque de rechute inférieur à 30 %.

• L'un des éléments suivants, car ce régime peut être nocif pour un fœtus en développement ou un enfant allaité :

  • Femmes enceintes
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer ou leurs partenaires sexuels qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate (diaphragme, pilules contraceptives, injections, dispositif intra-utérin [DIU], stérilisation chirurgicale, implants sous-cutanés ou abstinence, etc.) agent(s) sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus
• Hypersensibilité connue à d'autres anticorps humains recombinants ou à des produits de cellules ovariennes de hamster chinois
• Autre problème médical ou psychiatrique grave non contrôlé (par ex. troubles du rythme cardiaque, diabète, etc.)
• Traitement actuel avec un inhibiteur ou un inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ; REMARQUE : ces agents sont autorisés dans la cohorte de carcinome à cellules des îlots de bevacizumab en monothérapie
• Infection active nécessitant des antibiotiques
• Saignements actifs ou conditions pathologiques qui comportent un risque élevé de saignement (par ex. tumeur impliquant les gros vaisseaux, varices connues)
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu
• CANCER DE L'ENDOMÈTRE (PERMANENTEMENT FERMÉ À L'INSCRIPTION)
• A reçu une radiothérapie antérieure sur toute partie de la cavité abdominale ou du bassin AUTRE QUE pour le traitement du cancer de l'endomètre
• Toute chimiothérapie pour un cancer métastatique ou récurrent
• Radiothérapie sur > 25 % des zones porteuses de moelle
• EXCLUSION DU CANCER HÉPATOCELLULAIRE (DÉFINITIVEMENT FERMÉ À L'INSCRIPTION)
• Classement Child-Pugh B ou C
• Hémorragie de grade >= 3 =< 4 semaines avant l'inscription
• Transplantation hépatique antérieure avec signes de maladie récurrente ou métastatique
• Patients sur une liste active de transplantation hépatique et considérés comme susceptibles de recevoir une transplantation hépatique =< 6 mois après l'inscription
• Signes cliniques d'encéphalopathie
• Traitement antérieur par le sorafénib ou d'autres inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ; REMARQUE : Exceptions autorisées pour les patients incapables de tolérer l'agent ; l'intolérance est définie dans ce protocole comme un agent interrompu en raison d'effets secondaires avec une exposition < à 4 semaines de médicament, à n'importe quel niveau de dose
• CANCER DE L'OVAIRE (DÉFINITIVEMENT FERMÉ À L'INSCRIPTION)
• Signes et symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale (GI) et nécessitant une hydratation/nutrition parentale ou une alimentation par sonde
• Preuve d'air abdominal libre non expliquée par une paracentèse ou des interventions chirurgicales récentes
• A reçu plus de deux schémas de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour une maladie persistante ou récurrente
• CARCINOÏDE (DÉFINITIVEMENT FERMÉ À L'INSCRIPTION)
• Patients sous traitement anticoagulant