Temsirolimus en Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met gevorderde endometrium-, eierstok-, lever-, carcinoïd- of eilandcelkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd endometrium (endometrioïde, baarmoeder, papillair sereus carcinoom en carcinosarcoom), eierstokkanker (primaire peritoneale/eileider, sereuze, endometrioïde, gemengde en slecht gedifferentieerde epitheliale eierstokkankers [om in aanmerking te komen, wordt carcinosarcoom beschouwd als een slecht gedifferentieerde carcinoom]), hepatocellulair carcinoom, carcinoïd- of eilandcelcarcinoom (neuro-endocrien: goed of matig gedifferentieerd neuro-endocrien) kanker die plaatselijk gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd is
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben; patiënten met alleen laesies van >= 1 cm tot < 2 cm moeten spiraalvormige computertomografie (CT)-beeldvorming gebruiken voor zowel pre- als post-behandeling tumorbeoordelingen; patiënten die eerder palliatieve radiotherapie hebben gehad voor gemetastaseerde laesie(s) moeten ten minste één meetbare laesie(s) hebben die niet eerder zijn bestraald
• Radiotherapie (adjuvant of palliatief) dient >= 4 weken voorafgaand aan aanmelding te zijn afgerond, indien van toepassing
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3
• Bloedplaatjes >= 75.000/mm^3
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); Opmerking: directe bilirubine en internationale genormaliseerde ratio (INR) voor patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) toegestaan ​​volgens de Child-Turcotte-Pugh-score
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN als levermetastase aanwezig is of patiënt in HCC-cohort zit)
• Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN als levermetastase aanwezig is of patiënt in HCC-cohort zit)
• Creatinine =<1,5 x ULN
• Urineonderzoek < 2+ eiwit; urine-eiwit moet worden gescreend met een peilstok of urine-analyse; voor proteïnurie >= 2+, moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en moet het niveau < 2 g zijn voor patiëntregistratie
• Nuchter serumcholesterol =< 350 mg/dL (=< 9,0 mmol/L)
• Triglyceriden =< 1,5 x ULN (mg/dL of mmol/L); patiënten met triglyceridenwaarden > 1,5 x ULN kunnen starten met lipidenverlagende middelen en binnen 1 week opnieuw worden beoordeeld; als de niveaus gaan naar =< 1,5 x ULN, kunnen ze in aanmerking komen voor de proef en de lipidenverlagende middelen voortzetten; OPMERKING: cholesterol- en triglyceridenmeting en -beheer zijn niet vereist voor bevacizumab-cohort met één middel met eilandcelcarcinoom
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 (tenzij de patiënt de volledige dosis warfarine gebruikt)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1
• In staat om het onderzoekskarakter, de potentiële risico's en voordelen van de studie te begrijpen en in staat om geldige geïnformeerde toestemming te geven
• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd; OPMERKING: patiënten en hun partners moeten tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van deze gecombineerde therapie een effectieve vorm van anticonceptie toepassen
• Volledige dosis anticoagulantia: als een patiënt volledige dosis anticoagulantia krijgt (behalve carcinoïdtumoren), moet aan de volgende criteria worden voldaan om te kunnen worden ingeschreven: de proefpersoon moet een INR binnen het bereik hebben (meestal tussen 2 en 3) bij een stabiele dosis van warfarine of een stabiele dosis heparine met een laag molecuulgewicht (LMW).
• Voorafgaande systemische behandelingen voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan, waaronder gerichte therapieën, biologische responsmodificatoren, chemotherapie, hormonale therapie of experimentele therapie; uitzondering: bij endometriumkanker is voorafgaande chemotherapie voor gemetastaseerde of recidiverende ziekte niet toegestaan; vooraf geplande adjuvante chemotherapie is toegestaan
• Patiënten die eerder anthracycline hebben gehad, moeten een normale ejectiefractie hebben bij beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door middel van multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (echo) =< 4 weken voorafgaand aan registratie
• Beschikbaarheid van weefsel indien van toepassing (van de primaire tumor of uitzaaiingen) voor tumoronderzoek voor bankieren; Opmerking: in het geval van hepatocellulaire kanker, indien de diagnose alleen op basis van klinische en radiologische criteria wordt gesteld, is de beschikbaarheid van weefsel niet van toepassing
• Bereidheid om bloed te doneren voor biomarkeronderzoeken die verband houden met het type therapieën dat in dit onderzoek wordt gebruikt en de tumortypes die worden behandeld
• ENDOMETRIALE KANKER (PERMANENT GESLOTEN VOOR INSCHRIJVING)
• Elke hormonale therapie gericht op de kwaadaardige tumor is toegestaan; LET OP: de therapie moet minimaal een week voor aanmelding worden gestaakt
• Voorafgaande systemische therapie, waaronder biologische en immunologische middelen als adjuvante behandeling, moet ten minste 3 weken voorafgaand aan registratie worden stopgezet
• Recidiverend of aanhoudend endometriumadenocarcinoom, uterien papillair sereus carcinoom en carcinosarcoom dat ongevoelig is voor curatieve therapie of gevestigde behandelingen; OPMERKING: histologische of cytologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist
• HEPATOCELLULAIRE KANKER (PERMANENT GESLOTEN VOOR INSCHRIJVING)

• HCC bevestigd door biopsie OF gediagnosticeerd door klinische en radiologische criteria; aan alle volgende criteria moet worden voldaan of een biopsie is vereist:

  • Bekende cirrose of chronische infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
  • Hypervasculaire levermassa's > 2 cm, en serum alfa-fetoproteïne (AFP) > 400 ng/ml, of
  • AFP > drie keer normaal en verdubbeling in waarde in de voorgaande 3 maanden
• Child-Pugh A (=< 6 punten) of betere leverstatus

• Voorafgaande regionale behandelingen voor levermetastasen zijn toegestaan, waaronder:

  • Selectieve interne bestralingstherapie zoals brachytherapie, cyberknife, embolisatie met radioactief gemerkte microbolletjes, enz.
  • Chemo-embolisatie van de leverslagader
  • Hepatische arteriële embolisatie
  • Hepatische arteriële infusiechemotherapie
  • Radiofrequente ablatie OPMERKING: patiënten moeten >= 4 weken verwijderd zijn van de behandeling en progressieve ziekte in de lever vertonen na regionale therapie of moeten een meetbare ziekte buiten de lever hebben
• Gelijktijdige antivirale therapie is toegestaan
• Voorgeschiedenis van eerdere varices of bewijs van varices op pre-studie CT/magnetic resonance imaging (MRI) beeldvorming is vereist om endoscopie te ondergaan =< 4 weken voorafgaand aan registratie; degenen die een specifieke therapie hebben ondergaan (banding en/of sclerotherapie) en niet hebben gebloed in de voorgaande 6 maanden komen in aanmerking
• Naar het oordeel van de onderzoeker voldoende hersteld van eerdere gelokaliseerde therapie
• ISLET CEL KANKER EN CARCINOID TUMOR (PERMANENT GESLOTEN VOOR INSCHRIJVING)
• Patiënt heeft bewijs van progressieve ziekte zoals gedocumenteerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) =< 7 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Carcinoïdtumorcohort: eerdere en gelijktijdige langwerkende behandeling met somatostatine-analogen is vereist; de patiënt moet een stabiele dosis van een langwerkende somatostatine-analoog krijgen >= 2 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek met documentatie van progressieve ziekte bij de huidige dosis
• Eilandceltumorcohort: eerdere en/of gelijktijdige behandeling met langwerkende somatostatine-analogen is toegestaan, maar niet vereist; als de patiënt wordt voortgezet met een langwerkende somatostatine-analoog, is een stabiele dosis gedurende >= 2 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek vereist met documentatie van progressieve ziekte op de huidige dosis

• Voorafgaande toegestane therapieën zijn onder meer:

  • =< 2 eerdere chemokuren
  • Voorafgaand interferon >= 4 weken voorafgaand aan registratie
  • Radioactief gelabelde octreotide-therapie (patiënten met eerdere radioactief gelabelde octreotide-therapie zouden na een dergelijke therapie een progressieve ziekte moeten hebben)
  • Andere therapie in onderzoek OPMERKING: Bevacizumab-cohort met eilandcel-single agent: eerder zoogdierdoelwit van rapamycineremmer (mTOR-remmer) is toegestaan

• Voorafgaande regionale behandelingen voor levermetastasen zijn toegestaan, waaronder:

  • Selectieve interne bestralingstherapie zoals brachytherapie, cyberknife, embolisatie met radioactief gemerkte microbolletjes, enz.
  • Chemo-embolisatie van de leverslagader
  • Hepatische arteriële embolisatie
  • Hepatische arteriële infusiechemotherapie
  • Radiofrequente ablatie OPMERKING: patiënten moeten >= 12 weken verwijderd zijn van de behandeling en progressieve ziekte in de lever vertonen na regionale therapie of moeten een meetbare ziekte buiten de lever hebben

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR)-targeting-middelen of zoogdier-doelwit van rapamycine (mTOR)-remmers (behalve zoals in HCC en in het cohort bevacizumab alleen met eilandcel enkelvoudig middel waar eerdere mTOR-remmer is toegestaan); Opmerking: eerder gebruik van bevacizumab is in geen enkel cohort toegestaan

• Invasieve procedures als volgt gedefinieerd:

  • Grote chirurgische ingreep, open biopsie of ernstig traumatisch letsel =< 4 weken voor registratie
  • Anticiperen op de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek
  • Kernbiopsie =< 7 dagen voor aanmelding
• Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces =< 180 dagen voorafgaand aan de eerste datum van bevacizumab-therapie
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie bij afwezigheid van therapeutische antistolling
• Bewijs van een voorgeschiedenis van bloeding =< 6 maanden zoals bloedspuwing, of cerebrovasculair accident =< vorige 6 maanden, of perifere vasculaire ziekte met claudicatio op < 1 blok, of voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding, vanwege het mogelijke bloedings- en/of stollingsrisico met bevacizumab

• Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS); uitzonderingen: patiënten met bekende CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven als de hersenmetastasen adequaat zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie of bloeding na behandeling zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) =< 12 weken voor aanmelding en geen voortdurende behoefte aan steroïden

  • Anticonvulsiva (stabiele dosis) zijn toegestaan
  • Patiënten die chirurgische resectie van CZS-metastasen of hersenbiopsie = < 3 maanden voorafgaand aan registratie hebben ondergaan, worden uitgesloten
• Significante hart- en vaatziekten gedefinieerd als congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II, III of IV), angina pectoris waarvoor nitraattherapie nodig is, of recent myocardinfarct (=< 6 maanden voorafgaand aan registratie)
• Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als een bloeddruk van >= 150 mmHg systolisch en/of >= 90 mmHg diastolisch)
• Patiënt gebruikt angiotensine-converting-enzym (ACE)-remmers (benazapril, captopril, enalopril, fosonopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinopril, ramipril en trandolapril); (patiënten kunnen een alternatief antihypertensivum krijgen); OPMERKING: ACE-remmers zijn toegestaan ​​in het bevacizumab-cohort met één middel
• Momenteel actieve, tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker; OPMERKING: patiënten worden niet geacht een 'momenteel actieve' maligniteit te hebben als ze een antikankertherapie hebben ondergaan en volgens hun arts minder dan 30% risico op terugval hebben

• Een van de volgende, aangezien dit regime schadelijk kan zijn voor een zich ontwikkelende foetus of een zogend kind:

  • Zwangere vrouw
  • Vrouwen die borstvoeding geven
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd of hun seksuele partners die geen geschikte anticonceptie willen gebruiken (diafragma, anticonceptiepil, injecties, intra-uterien apparaat [IUD], chirurgische sterilisatie, subcutane implantaten of onthouding, enz.) OPMERKING: de effecten van de middel(en) op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend
• Bekende overgevoeligheid voor andere recombinante humane antilichamen of eierstokcelproducten van de Chinese hamster
• Andere ongecontroleerde ernstige medische of psychiatrische aandoening (bijv. hartritmestoornissen, diabetes, enz.)
• Huidige therapie met een cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmer of -inductor; OPMERKING: deze middelen zijn toegestaan ​​in het cohort bevacizumab-eilandcelcarcinoom met één middel
• Actieve infectie die antibiotica vereist
• Actieve bloeding of pathologische aandoeningen die een hoog bloedingsrisico met zich meebrengen (bijv. tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn, bekende varices)
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief
• ENDOMETRIALE KANKER (PERAMANENT GESLOTEN VOOR INSCHRIJVING)
• Eerder bestraald op enig deel van de buikholte of het bekken, ANDERS DAN voor de behandeling van endometriumkanker
• Elke chemotherapie voor uitgezaaide of terugkerende kanker
• Bestralingstherapie tot > 25% van de mergdragende gebieden
• HEPATOCELLULAIRE KANKER UITSLUITING (PERMANENT GESLOTEN VOOR INSCHRIJVING)
• Child-Pugh B- of C-classificatie
• Graad >= 3 bloeding =< 4 weken voor inschrijving
• Eerdere levertransplantatie met bewijs van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Patiënten op een actieve levertransplantatielijst die waarschijnlijk een levertransplantatie zullen ondergaan =< 6 maanden na registratie
• Klinisch bewijs van encefalopathie
• Eerdere behandeling met sorafenib of andere vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmers; OPMERKING: Uitzonderingen zijn toegestaan ​​voor patiënten die het middel niet kunnen verdragen; intolerantie wordt in dit protocol gedefinieerd als een stopgezet middel vanwege bijwerkingen met een blootstelling < tot 4 weken aan het geneesmiddel, op elk dosisniveau
• Eierstokkanker (PERMANENT GESLOTEN VOOR INSCHRIJVING)
• Klinische tekenen en symptomen van gastro-intestinale (GI) obstructie en vereisen ouderlijke hydratatie / voeding of sondevoeding
• Bewijs van vrije buiklucht niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingrepen
• Meer dan twee eerdere cytotoxische chemotherapieregimes ontvangen voor aanhoudende of terugkerende ziekte
• CARCINOID (PERMANENT GESLOTEN VOOR INSCHRIJVING)
• Patiënten op antistollingstherapie