Temsirolimus og Bevacizumab til behandling af patienter med avanceret endometrie-, ovarie-, lever-, carcinoid- eller øcellekræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet endometrie (endometrioid, uterin, papillært serøst carcinom og carcinosarkom), ovarie (primær peritoneal/æggeleder, serøs, endometrioid, blandet og dårligt differentieret epitelial ovariecancer [af hensyn til berettigelse betragtes carcinosarcoma som dårligt differentieret) carcinom]), hepatocellulært karcinom, carcinoid eller øcelle (neuroendokrin: godt eller moderat differentieret neuroendokrin) cancer, som er lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk
• Patienter skal have målbar sygdom; patienter, der kun har læsioner, der måler >= 1 cm til < 2 cm, skal anvende spiralcomputertomografi (CT) billeddannelse til både før- og efterbehandling tumorvurderinger; patienter, der tidligere har haft palliativ strålebehandling af metastaserende læsioner, skal have mindst én målbar læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet
• Strålebehandling (adjuverende eller palliativ) skal være afsluttet >= 4 uger før registrering, hvis relevant
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplader >= 75.000/mm^3
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); Bemærk: Direkte bilirubin og internationalt normaliseret forhold (INR) for patienter med hepatocellulært karcinom (HCC) tilladt i henhold til Child-Turcotte-Pugh-scoring
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede, eller patienten er i HCC-kohorte)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede, eller patienten er i HCC-kohorte)
• Kreatinin =<1,5 x ULN
• Urinalyse < 2+ protein; urinprotein bør screenes ved målepind eller urinanalyse; for proteinuri >= 2+, bør 24-timers urinprotein opnås, og niveauet bør være < 2 g for patientindskrivning
• Fastende serumkolesterol =< 350 mg/dL (=< 9,0 mmol/L)
• Triglycerider =< 1,5 x ULN (mg/dL eller mmol/L); patienter med triglyceridniveauer > 1,5 x ULN kan startes på lipidsænkende midler og revurderes inden for 1 uge; hvis niveauerne går til =< 1,5 x ULN, kan de overvejes til forsøget og fortsætte med de lipidsænkende midler; BEMÆRK: Kolesterol- og triglyceridmåling og -behandling er ikke påkrævet for enkeltstofbevacizumab-kohorte med øcellekarcinom
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 (medmindre patienten er i fuld dosis warfarin)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1
• I stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen og i stand til at give gyldigt informeret samtykke
• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder; BEMÆRK: patienter og deres partnere bør praktisere en effektiv form for prævention under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af denne kombinerede behandling
• Fulddosis antikoagulantia, hvis en patient får fulddosis antikoagulantia (undtagen carcinoide tumorer), skal følgende kriterier være opfyldt for tilmelding: forsøgspersonen skal have en INR inden for området (normalt mellem 2 og 3) på en stabil dosis af warfarin eller på stabil dosis af lavmolekylært (LMW) heparin
• Tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sygdom er tilladt, herunder målrettede terapier, biologiske responsmodifikatorer, kemoterapi, hormonbehandling eller forsøgsbehandling; undtagelse: i tilfælde af endometriecancer er ingen forudgående kemoterapi for metastatisk eller tilbagevendende sygdom tilladt; forudgående planlagt adjuverende kemoterapi er tilladt
• Patienter, der tidligere har haft antracyklin, skal have en normal ejektionsfraktion på venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) vurdering ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (Echo) =< 4 uger før registrering
• Tilgængelighed af væv, hvis det er relevant (fra den primære tumor eller metastaser) til tumorundersøgelser til bankvirksomhed; Bemærk: i tilfælde af hepatocellulær cancer, hvis kun diagnosticeret efter kliniske og radiologiske kriterier, er tilgængelighed af væv ikke relevant
• Vilje til at donere blod til biomarkørundersøgelser relateret til den type terapier, der anvendes i dette forsøg og de tumortyper, der behandles
• ENDOMETRIECANCER (PERMANENT LUKKET FOR TILMELDING)
• Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor er tilladt; BEMÆRK: Behandlingen skal seponeres mindst en uge før registrering
• Tidligere systemisk behandling inklusive biologiske og immunologiske midler som adjuverende behandling skal seponeres mindst 3 uger før registrering
• Tilbagevendende eller vedvarende endometrielt adenokarcinom, livmoderpapillært serøst carcinom og carcinosarkom, som er modstandsdygtigt over for helbredende terapi eller etablerede behandlinger; BEMÆRK: histologisk eller cytologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet
• HEPATOCELLULÆR CANCER (PERMANENT LUKKET FOR TILMELDING)

• HCC bekræftet ved biopsi ELLER diagnosticeret ved kliniske og radiologiske kriterier; alle følgende kriterier skal være opfyldt, ellers kræves en biopsi:

  • Kendt cirrhose eller kronisk hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion
  • Hypervaskulære levermasser > 2 cm, og enten serum alfa-føtoprotein (AFP) > 400 ng/ml, eller
  • AFP > tre gange normal og fordobling i værdi i de forudgående 3 måneder
• Child-Pugh A (=< 6 point) eller bedre leverstatus

• Tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tilladt, herunder:

  • Selektiv intern strålebehandling såsom brachyterapi, cyberkniv, radioaktivt mærket mikrosfæreembolisering osv.
  • Hepatisk arterie kemoembolisering
  • Leverarterieembolisering
  • Hepatisk arterie infusion kemoterapi
  • Radiofrekvensablation BEMÆRK: patienter skal være >= 4 uger fra behandling og vise progressiv sygdom i leveren efter regional terapi eller skal have målbar sygdom uden for leveren
• Samtidig antiviral behandling er tilladt
• Anamnese med tidligere varicer eller tegn på varicer på CT/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) før undersøgelse er påkrævet for at gennemgå endoskopi =< 4 uger før registrering; de, der havde modtaget specifik behandling (banding og/eller skleroterapi) og ikke havde blødt inden for de foregående 6 måneder, er berettigede
• Tilpas restitueret fra tidligere lokaliseret terapi, efter investigators mening
• ISLET CELLCANCER OG CARCINOIDTUMOR (PERMANENT LUKKET FOR TILMELDING)
• Patienten har tegn på progressiv sygdom som dokumenteret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) =< 7 måneder før studiestart
• Carcinoid tumorkohorte: forudgående og samtidig langtidsvirkende somatostatinanalogbehandling er påkrævet; patienten skal have en stabil dosis af en langtidsvirkende somatostatinanalog >= 2 måneder før studiestart med dokumentation for progressiv sygdom på nuværende dosis
• Ø-celletumorkohorte: tidligere og/eller samtidig langtidsvirkende somatostatinanalogbehandling er tilladt, men ikke påkrævet; hvis patienten fortsættes med en langtidsvirkende somatostatinanalog, kræves en stabil dosis i >= 2 måneder før studiestart med dokumentation for progressiv sygdom på nuværende dosis

• Tidligere tilladte terapier inkluderer:

  • =< 2 tidligere kemoterapiregimer
  • Forudgående interferon >= 4 uger før registrering
  • Radioaktivt mærket octreotid-terapi (patienter med tidligere radioaktivt mærket octreotid-behandling bør have progressiv sygdom efter sådan behandling)
  • Anden forsøgsbehandling BEMÆRK: ø-celle Single Agent Bevacizumab-kohorte: Tidligere pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hæmmer er tilladt

• Tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tilladt, herunder:

  • Selektiv intern strålebehandling såsom brachyterapi, cyberkniv, radioaktivt mærket mikrosfæreembolisering osv.
  • Hepatisk arterie kemoembolisering
  • Leverarterieembolisering
  • Hepatisk arterie infusion kemoterapi
  • Radiofrekvensablation BEMÆRK: patienter skal være >= 12 uger fra behandling og vise fremadskridende sygdom i leveren efter regional terapi eller skal have målbar sygdom uden for leveren

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med vaskulære endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR) målrettede midler eller pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hæmmere (undtagen som i HCC og i Islet-celle-enkeltmiddel-bevacizumab-kohorten, hvor tidligere mTOR-hæmmere er tilladt); Bemærk: tidligere brug af bevacizumab er ikke tilladt i nogen kohorte

• Invasive procedurer defineret som følger:

  • Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 4 uger før registrering
  • Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen
  • Kernebiopsi =< 7 dage før registrering
• Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces =< 180 dage før første dato for behandling med bevacizumab
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati i fravær af terapeutisk antikoagulering
• Tegn på en blødning i anamnesen =< 6 måneder såsom hæmotyse eller cerebrovaskulær ulykke =< foregående 6 måneder, eller perifer vaskulær sygdom med claudicatio på < 1 blok, eller historie med klinisk signifikant blødning på grund af den potentielle risiko for blødning og/eller koagulering med bevacizumab

• Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS); undtagelser: patienter med kendte CNS-metastaser kan indskrives, hvis hjernemetastaserne er blevet tilstrækkeligt behandlet, og der ikke er tegn på progression eller blødning efter behandling, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) =< 12 uger før registrering og ingen løbende krav om steroider

  • Antikonvulsiva (stabil dosis) er tilladt
  • Patienter, der har fået foretaget kirurgisk resektion af CNS-metastaser eller hjernebiopsi =< 3 måneder før registrering, vil blive udelukket
• Signifikant kardiovaskulær sygdom defineret som kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse II, III eller IV), angina pectoris, der kræver nitratbehandling, eller nyligt myokardieinfarkt (=< 6 måneder før registrering)
• Ukontrolleret hypertension (defineret som et blodtryk på >= 150 mmHg systolisk og/eller >= 90 mmHg diastolisk)
• Patienten er på angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere (benazapril, captopril, enalopril, fosonopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinopril, ramipril og trandolapril); (patienter kan have et alternativt antihypertensivum substitueret); BEMÆRK: ACE-hæmmere er tilladt i single-agent bevacizumab-kohorte
• Aktuelt aktiv, anden malignitet bortset fra ikke-melanom hudcancer; BEMÆRK: Patienter anses ikke for at have en 'aktuelt aktiv' malignitet, hvis de har afsluttet anti-cancerterapi og af deres læge anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald

• Enhver af følgende, da denne kur kan være skadelig for et udviklende foster eller ammende barn:

  • Gravid kvinde
  • Ammende kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder eller deres seksuelle partnere, som ikke er villige til at anvende tilstrækkelig prævention (diafragma, p-piller, injektioner, intrauterin enhed [IUD], kirurgisk sterilisation, subkutane implantater eller abstinenser osv.) BEMÆRK: virkningerne af midler på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendte
• Kendt overfølsomhed over for andre rekombinante humane antistoffer eller ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster
• Anden ukontrolleret alvorlig medicinsk eller psykiatrisk tilstand (f. hjertearytmier, diabetes osv.)
• Nuværende behandling med en cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer eller inducer; BEMÆRK: disse midler er tilladt i single-agent bevacizumab øcelle carcinom kohorten
• Aktiv infektion, der kræver antibiotika
• Aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning (f. tumor, der involverer større kar, kendte varicer)
• Kendt human immundefektvirus (HIV)-positiv
• ENDOMETRIECANCER (PERAMANENT LUKKET FOR TILMELDING)
• Modtaget forudgående strålebehandling til enhver del af bughulen eller bækkenet ANDRE END til behandling af endometriecancer
• Enhver kemoterapi til metastatisk eller tilbagevendende cancer
• Strålebehandling til > 25 % af marvbærende områder
• UDELUKKELSE AF HEPATOCELLULÆR CANCER (PERMANENT LUKKET FOR TILMELDING)
• Child-Pugh B eller C klassifikation
• Grad >= 3 blødning =< 4 uger før registrering
• Tidligere levertransplantation med tegn på tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Patienter på en aktiv levertransplantationsliste og anses for at modtage en levertransplantation =< 6 måneder efter registrering
• Klinisk bevis for encefalopati
• Tidligere behandling med sorafenib eller andre vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF)-hæmmere; BEMÆRK: Undtagelser tilladt for patienter, der ikke er i stand til at tolerere midlet; intolerance er defineret i denne protokol som et seponeret middel på grund af bivirkninger med en eksponering < til 4 ugers lægemiddel, ved ethvert dosisniveau
• OVARIACANCER (PERMANENT LUKKET FOR TILMELDING)
• Kliniske tegn og symptomer på gastrointestinal (GI) obstruktion og kræver forældrenes hydrering/ernæring eller sondeernæring
• Bevis på fri abdominal luft, der ikke forklares ved paracentese eller nylige kirurgiske indgreb
• Modtaget mere end to tidligere cytotoksiske kemoterapiregimer for vedvarende eller tilbagevendende sygdom
• CARCINOID (PERMANENT LUKKET FOR TILMELDING)
• Patienter i antikoagulantbehandling