Temsirolimus og Bevacizumab i behandling av pasienter med avansert endometrie-, eggstokk-, lever-, karsinoid- eller øycellekreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet endometrie (endometrioid, livmor, papillært serøst karsinom og karsinosarkom), ovarie (primær peritoneal/eggleder, serøs, endometrioid, blandet og dårlig differensiert epitelial ovariecancer [av hensyn til kvalifisering, anses karsinosarkom som en dårlig differensiert karsinom]), hepatocellulært karsinom, karsinoid eller øycelle (nevroendokrin: godt eller moderat differensiert nevroendokrin) kreft som er lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk
• Pasienter må ha målbar sykdom; Pasienter som kun har lesjoner som måler >= 1 cm til < 2 cm, må bruke spiralcomputertomografi (CT) for både tumorvurderinger før og etter behandling; Pasienter som tidligere har hatt palliativ strålebehandling mot metastatisk(e) lesjon(er) må ha minst én(e) målbar(e) lesjon(er) som ikke tidligere har blitt bestrålt
• Strålebehandling (adjuvant eller palliativ) må være fullført >= 4 uker før registrering, hvis aktuelt
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplater >= 75 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN); Merk: direkte bilirubin og internasjonalt normalisert forhold (INR) for pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) tillatt i henhold til Child-Turcotte-Pugh-scoring
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede eller pasienten er i HCC-kohort)
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede eller pasienten er i HCC-kohort)
• Kreatinin =<1,5 x ULN
• Urinalyse < 2+ protein; urinprotein bør screenes med peilepinne eller urinanalyse; for proteinuri >= 2+, bør 24-timers urinprotein oppnås og nivået bør være < 2 g for pasientregistrering
• Fastende serumkolesterol =< 350 mg/dL (=< 9,0 mmol/L)
• Triglyserider =< 1,5 x ULN (mg/dL eller mmol/L); pasienter med triglyseridnivåer > 1,5 x ULN kan startes med lipidsenkende midler og revurderes innen 1 uke; hvis nivåene går til =< 1,5 x ULN, kan de vurderes for forsøket og fortsette med de lipidsenkende midlene; MERK: måling og behandling av kolesterol og triglyserid er ikke nødvendig for enkeltmiddelbevacizumab-kohort med øycellekarsinom
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 (med mindre pasienten er på full dose warfarin)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1
• I stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien og i stand til å gi gyldig informert samtykke
• Negativ serumgraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder; MERK: Pasienter og deres partnere bør praktisere en effektiv form for prevensjon under studien og i minst 3 måneder etter siste dose av denne kombinasjonsterapien
• Fulldose antikoagulantia, hvis en pasient får fulldose antikoagulantia (unntatt karsinoide svulster), bør følgende kriterier oppfylles for registrering: forsøkspersonen må ha en INR i området (vanligvis mellom 2 og 3) på en stabil dose av warfarin eller på stabil dose lavmolekylært heparin (LMW).
• Tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sykdom er tillatt, inkludert målrettede terapier, biologiske responsmodifikatorer, kjemoterapi, hormonell terapi eller undersøkelsesterapi; unntak: i tilfelle av endometriekreft er ingen tidligere kjemoterapi for metastatisk eller tilbakevendende sykdom tillatt; tidligere planlagt adjuvant kjemoterapi er tillatt
• Pasienter som tidligere har hatt antracyklin må ha en normal ejeksjonsfraksjon ved vurdering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (Echo) =< 4 uker før registrering
• Tilgjengelighet av vev hvis aktuelt (fra den primære svulsten eller metastaser) for tumorstudier for bankvirksomhet; Merk: i tilfelle av hepatocellulær kreft hvis diagnostisert kun etter kliniske og radiologiske kriterier, tilgjengelighet av vev ikke aktuelt
• Vilje til å donere blod for biomarkørstudier relatert til typen terapi som brukes i denne studien og svulsttypene som behandles
• ENDOMETRIALKREFT (PERMANENT STENGT FOR PÅMELDING)
• Enhver hormonbehandling rettet mot den ondartede svulsten er tillatt; MERK: Behandlingen må avbrytes minst en uke før registrering
• Tidligere systemisk terapi inkludert biologiske og immunologiske midler som adjuvant behandling, må seponeres minst 3 uker før registrering
• Tilbakevendende eller vedvarende endometrieadenokarsinom, livmorpapillært serøst karsinom og karsinosarkom som er motstandsdyktig mot kurativ terapi eller etablerte behandlinger; MERK: histologisk eller cytologisk bekreftelse av opprinnelig primærtumor er nødvendig
• HEPATOCELLULÆR KREFT (PERMANENT STENGT FOR PÅMELDING)

• HCC bekreftet ved biopsi ELLER diagnostisert av kliniske og radiologiske kriterier; alle følgende kriterier må være oppfylt eller en biopsi er nødvendig:

  • Kjent cirrhose eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
  • Hypervaskulære levermasser > 2 cm, og enten serum alfa-fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml, eller
  • AFP > tre ganger normal og dobling i verdi i de foregående 3 måneder
• Child-Pugh A (=< 6 poeng) eller bedre leverstatus

• Tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tillatt, inkludert:

  • Selektiv intern strålebehandling som brachyterapi, cyberkniv, radiomerket mikrosfæreembolisering, etc.
  • Kjemoembolisering av hepatisk arterie
  • Leverarterieembolisering
  • Infusjonell kjemoterapi til leverarterien
  • Radiofrekvensablasjon MERK: pasienter må være >= 4 uker fra behandling og vise progressiv sykdom i leveren etter regional terapi eller må ha målbar sykdom utenfor leveren
• Samtidig antiviral behandling er tillatt
• Anamnese med tidligere varicer eller tegn på varicer på pre-studie CT/magnetic resonance imaging (MRI) imaging er nødvendig for å gjennomgå endoskopi =< 4 uker før registrering; de som hadde mottatt spesifikk terapi (banding og/eller skleroterapi) og ikke hadde blødd i løpet av de siste 6 månedene er kvalifisert
• Hensiktsmessig utvunnet fra tidligere lokalisert terapi, etter etterforskerens oppfatning
• ISLET CELL CANCER OG KARSINOIDTUMOR (PERMANENT STENGT FOR PÅMELDING)
• Pasienten har bevis på progressiv sykdom som dokumentert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) =< 7 måneder før studiestart
• Karsinoid tumorkohort: tidligere og samtidig langtidsvirkende somatostatinanalogbehandling er nødvendig; Pasienten må ha en stabil dose av en langtidsvirkende somatostatinanalog >= 2 måneder før studiestart med dokumentasjon på progredierende sykdom på gjeldende dose
• Øycelletumorkohort: tidligere og/eller samtidig langtidsvirkende somatostatinanalogbehandling er tillatt, men ikke nødvendig; hvis pasienten fortsetter på en langtidsvirkende somatostatinanalog, kreves en stabil dose i >= 2 måneder før studiestart med dokumentasjon på progredierende sykdom på gjeldende dose

• Tidligere tillatte terapier inkluderer:

  • =< 2 tidligere kjemoterapiregimer
  • Tidligere interferon >= 4 uker før registrering
  • Radioaktivt merket oktreotidterapi (pasienter med tidligere radiomerket oktreotidbehandling bør ha progressiv sykdom etter slik behandling)
  • Annen undersøkelsesbehandling MERK: øycelle enkeltmiddel Bevacizumab-kohort: Tidligere pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hemmer er tillatt

• Tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tillatt, inkludert:

  • Selektiv intern strålebehandling som brachyterapi, cyberkniv, radiomerket mikrosfæreembolisering, etc.
  • Kjemoembolisering av hepatisk arterie
  • Leverarterieembolisering
  • Infusjonell kjemoterapi til leverarterien
  • Radiofrekvensablasjon MERK: pasienter må være >= 12 uker fra behandling og vise progressiv sykdom i leveren etter regional terapi eller må ha målbar sykdom utenfor leveren

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapi med vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR) målrettede midler eller pattedyrmål for rapamycin (mTOR)-hemmere (unntatt som i HCC og i Islet-celle-endotelial vekstfaktor-reseptor alene-kohorten der tidligere mTOR-hemmere er tillatt); Merk: tidligere bruk av bevacizumab er ikke tillatt i noen kohort

• Invasive prosedyrer definert som følger:

  • Større kirurgisk inngrep, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 4 uker før registrering
  • Forventning om behov for større kirurgiske inngrep i løpet av studiet
  • Kjernebiopsi =< 7 dager før registrering
• Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess =< 180 dager før første dato for behandling med bevacizumab
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati i fravær av terapeutisk antikoagulasjon
• Bevis for blødning i anamnesen =< 6 måneder som hemoptyse, eller cerebrovaskulær ulykke =< forrige 6 måneder, eller perifer vaskulær sykdom med claudicatio på < 1 blokk, eller historie med klinisk signifikant blødning, på grunn av potensiell blødning og/eller koagulasjonsrisiko med bevacizumab

• Ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS); unntak: Pasienter med kjente CNS-metastaser kan innrulleres dersom hjernemetastasene har blitt adekvat behandlet og det ikke er tegn på progresjon eller blødning etter behandling som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MR eller CT) =< 12 uker før registrering og ingen løpende behov for steroider

  • Antikonvulsiva (stabil dose) er tillatt
  • Pasienter som hadde kirurgisk reseksjon av CNS-metastaser eller hjernebiopsi =< 3 måneder før registrering vil bli ekskludert
• Signifikant kardiovaskulær sykdom definert som kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II, III eller IV), angina pectoris som krever nitratbehandling, eller nylig hjerteinfarkt (=< 6 måneder før registrering)
• Ukontrollert hypertensjon (definert som et blodtrykk på >= 150 mmHg systolisk og/eller >= 90 mmHg diastolisk)
• Pasienten bruker angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere (benazapril, kaptopril, enalopril, fosonopril, lisinopril, moexipril, perindopril, kinopril, ramipril og trandolapril); (pasienter kan ha et alternativt antihypertensivum erstattet); MERK: ACE-hemmere er tillatt i bevacizumab-kohort med enkeltmiddel
• For tiden aktiv, andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft; MERK: Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført anti-kreftbehandling og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall

• Noen av følgende, da dette regimet kan være skadelig for et foster i utvikling eller et ammende barn:

  • Gravide kvinner
  • Ammende kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder eller deres seksuelle partnere som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon (diafragma, p-piller, injeksjoner, intrauterin enhet [IUD], kirurgisk sterilisering, subkutane implantater eller avholdenhet, etc.) MERK: effektene av midler på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent
• Kjent overfølsomhet overfor andre rekombinante humane antistoffer eller eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster
• Annen ukontrollert alvorlig medisinsk eller psykiatrisk tilstand (f. hjertearytmier, diabetes, etc.)
• Gjeldende behandling med en cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmer eller induktor; MERK: disse midlene er tillatt i bevacizumab-øycellekarsinom-kohorten med enkeltmiddel
• Aktiv infeksjon som krever antibiotika
• Aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning (f. svulst som involverer store kar, kjente varicer)
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV)-positivt
• ENDOMETRIEKREFT (PERAMANENT STENGT FOR PÅMELDING)
• Fikk tidligere strålebehandling til en hvilken som helst del av bukhulen eller bekkenet ANNET ENN for behandling av endometriekreft
• Enhver kjemoterapi for metastatisk eller tilbakevendende kreft
• Strålebehandling til > 25 % av margbærende områder
• UTELUKKELSE AV HEPATOCELLULÆR KREFT (PERMANENT STENGT FOR PÅMELDING)
• Child-Pugh B eller C klassifisering
• Grad >= 3 blødning =< 4 uker før registrering
• Tidligere levertransplantasjon med tegn på tilbakevendende eller metastatisk sykdom
• Pasienter på en aktiv levertransplantasjonsliste og ansett for å få en levertransplantasjon =< 6 måneder etter registrering
• Klinisk bevis på encefalopati
• Tidligere behandling med sorafenib eller andre vaskulære endotelial vekstfaktor (VEGF)-hemmere; MERK: Unntak tillatt for pasienter som ikke kan tolerere midlet; intoleranse er definert i denne protokollen som et seponert middel på grunn av bivirkninger ved eksponering < til 4 uker med legemiddel, uansett dosenivå
• OVARIAKREFT (PERMANENT STENGT FOR PÅMELDING)
• Kliniske tegn og symptomer på gastrointestinal (GI) obstruksjon og krever hydrering/ernæring eller sondeernæring
• Bevis på fri abdominal luft ikke forklart av paracentese eller nylige kirurgiske prosedyrer
• Mottatt mer enn to tidligere cytotoksiske kjemoterapiregimer for vedvarende eller tilbakevendende sykdom
• CARCINOID (PERMANENT STENGT FOR PÅMELDING)
• Pasienter på antikoagulantbehandling