Пазопаниб/Доксил при рецидивирующей аденокарциноме яичников, фаллопиевой или первичной перитонеальной аденокарциноме, чувствительной или резистентной к плате

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз эпителиальной карциномы яичника (стадия II-IV по FIGO), первичного рака брюшины или фаллопиевой трубы.
2. Один или два предыдущих режима химиотерапии по поводу распространенного рака яичников. По крайней мере, одна из этих схем должна содержать препарат платины.
3. Пациенты с резистентностью к платине (рецидив <6 месяцев после завершения схемы, содержащей платину) или чувствительные к платине (рецидив ≥ 6 месяцев после схемы, содержащей платину) имеют право на участие.
4. Рентгенологически подтвержденное прогрессирование в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1) или прогрессирование СА-125 во время или после последнего режима химиотерапии.
5. Поддающееся измерению заболевание (критерии RECIST) или поддающееся оценке заболевание с повышенным уровнем СА-125. Пациенты с нормальными КТ-сканами и повышенным уровнем СА-125 как единственным признаком заболевания не подходят. Статус производительности ECOG 0 или 1.
6. Нормальная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в соответствии с институциональными стандартами.
7. Адекватное восстановление после недавней операции. С момента проведения малой операции должно пройти не менее 1 недели (за исключением установки портакатета); должно пройти не менее 4 недель с момента серьезной операции.

8. Лабораторные значения следующие:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   • Гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл. Пациенты могут не получать переливание эритроцитов в течение 7 дней после скрининговой оценки.
   • Тромбоциты ≥100 000/л
   • АСТ или АЛТ должны быть <2,5 x ВГН (одновременное повышение уровня билирубина и АСТ/АЛТ >1,0 x ВГН не допускается).
   • Общий билирубин <1,5 x ВГН учреждения (при синдроме Жильбера прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН)
   • Международное нормализованное отношение (МНО) 1,2 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 1,2 ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию)
   • Кр ≤ 1,5 х ВГН. Если Cr >1,5 x ULN, то расчетный клиренс креатинина должен быть ≥50 мл/мин.
   • Соотношение креатинина белка в моче (UPC) ≤1,0 при скрининге ИЛИ Анализ мочи на протеинурию <2+ (пациенты, у которых в исходном анализе мочи обнаружена протеинурия 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны показать <1 г белка в течение 24 часов, чтобы быть правомочным).
9. Возраст пациентов должен быть 18 лет.
10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
11. Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения.
12. Пациенты должны быть в состоянии понять исследовательский характер этого исследования и дать письменное информированное согласие до включения в исследование.
13. Женщины, не способные к деторождению (то есть физиологически неспособные забеременеть), включают женщин, перенесших гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или находящихся в постменопаузе. Пациентки, не получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥1 года и быть старше 45 лет или, в сомнительных случаях, иметь уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 мМЕ/мл и уровень эстрадиола. <40 пг/мл. У пациенток, получающих ЗГТ, должно быть полное прекращение менструаций в течение ≥1 года и возраст ≥45 лет, или у них должны быть документально подтвержденные признаки менопаузы, основанные на данных ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.
14. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче не позднее, чем за 14 дней до начала лечения. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные меры контроля над рождаемостью во время лечения. Приемлемые методы контрацепции включают: 1) внутриматочную спираль с подтвержденной частотой неудач ≤1% в год, 2) вазэктомированный партнер, который является стерильным до поступления пациентки и является единственным сексуальным партнером для этой женщины, 3) воздержание 14 дней до включения в исследование, в течение всего периода дозирования и в течение не менее 21 дня после последней дозы протокольной терапии, 4) контрацепция с двойным барьером или 5) оральная контрацепция. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна согласиться немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

1. Пациенты, возможно, не получали ни исследуемые, ни имеющиеся на рынке препараты, которые действуют за счет первичных антиангиогенных механизмов (т. бевацизумаб).
2. Предварительное лечение липосомальным доксорубицином.
3. Пациенты с метастазами в головной мозг. (Исходная визуализация требуется только при наличии клинических показаний).
4. Пациенты с известными эндобронхиальными поражениями и/или поражениями, инфильтрирующими крупные легочные сосуды.
5. Пациенты с кровохарканьем в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.
6. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.

7. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующих состояний в течение последних 6 месяцев:

   • Сердечная недостаточность класса II, III или IV по NYHA.
   • удлинение интервала QTc или другие значительные отклонения на ЭКГ.
   • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия
   • Аортокоронарное шунтирование
   • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
   • История устойчивой желудочковой тахикардии.

8. Пациенты не должны принимать какие-либо мощные ингибиторы CYP3A4 <= 14 дней до регистрации, включая, помимо прочего:

   • кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, эритромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, нефазодон, флувоксамин, дилтиазем, верапамил, мибефрадил, циметидин, циклоспорин и грейпфрутовый сок.

9. Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] > 180 или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) или неконтролируемые сердечные аритмии (пациенты с гипертензией, контролируемой антигипертензивной терапией, имеют право на участие).
10. История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС), ИМ в течение 12 месяцев или венозного тромбоза в течение 12 недель. (Допускаются пациенты с венозным тромбозом в анамнезе, получающие стабильную дозу антикоагулянтов.)
11. Сопутствующее тяжелое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают безопасность и соответствие требованиям исследования.
12. Невозможность проглотить целые таблетки.
13. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание лекарств (например, активное воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или значительная резекция тонкой кишки).
14. Психическое состояние, препятствующее пониманию пациентом характера исследования и риска, связанного с ним.
15. Использование любого неутвержденного или исследуемого агента <= 30 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Во время участия в этом исследовании пациенты не могут получать какие-либо другие экспериментальные или противораковые методы лечения.
16. Наличие в анамнезе новообразований в прошлом или настоящем, кроме исходного диагноза, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, или других видов рака, излеченных только местной терапией, и без выживаемости >= 5 лет.