Pazopanib/Doxil u Adv relapsu citlivého nebo rezistentního ovariálního, vejcovodu nebo primárního peritoneálního adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza epiteliálního ovariálního karcinomu (FIGO stadium II až IV), primárního peritoneálního karcinomu nebo vejcovodu.
2. Jeden nebo 2 předchozí režimy chemoterapie pro pokročilý karcinom vaječníků. Alespoň jeden z těchto režimů musel obsahovat platinové činidlo.
3. Pacienti, kteří jsou rezistentní na platinu (relaps < 6 měsíců po dokončení režimu obsahujícího platinu) nebo citliví na platinu (relaps ≥ 6 měsíců po režimu obsahujícím platinu), jsou způsobilí.
4. Radiograficky dokumentovaná progrese podle kritérií RECIST (verze 1.1) nebo progrese CA-125 během posledního režimu chemoterapie nebo po něm.
5. Měřitelné onemocnění (kritéria RECIST) nebo hodnotitelné onemocnění se zvýšenou hladinou CA-125. Pacienti s normálním CT vyšetřením a zvýšenými hladinami CA-125 jako jedinou indikací onemocnění nejsou vhodní. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
6. Normální ejekční frakce levé komory (LVEF) podle institucionálních standardů.
7. Adekvátní zotavení po nedávné operaci. Od doby drobného chirurgického zákroku musí uplynout alespoň 1 týden (s výjimkou umístění portacath); od doby velkého chirurgického zákroku musí uplynout alespoň 4 týdny.

8. Laboratorní hodnoty takto:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dl. Pacienti nemuseli dostat transfuze červených krvinek do 7 dnů od screeningového hodnocení.
   • Krevní destičky ≥100 000/l
   • AST nebo ALT musí být < 2,5 x ULN (současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT > 1,0 x ULN není povoleno).
   • Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní ULN (pokud Gilbertsův syndrom, přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) 1,2 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) 1,2 ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulační léčbu)
   • Cr ≤ 1,5 x ULN. Pokud Cr >1,5 x ULN, pak vypočtená clearance kreatininu musí být ≥50 ml/min
   • Poměr proteinu kreatininu v moči (UPC) ≤ 1,0 při screeningu NEBO Měrka moči na proteinurii <2+ (pacienti, u kterých byla při analýze moči pomocí měrky na začátku zjištěna proteinurie 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat <1g proteinu za 24 hodin, aby být způsobilý).
9. Pacienti musí být starší 18 let.
10. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
11. Pacient musí být dostupný pro léčbu a sledování.
12. Pacienti musí být schopni porozumět výzkumné povaze této studie a dát písemný informovaný souhlas před vstupem do studie.
13. Ženy, které nemohou otěhotnět (tj. fyziologicky neschopné otěhotnět), zahrnují ženy, které prodělaly: hysterektomii, oboustrannou ooforektomii, oboustrannou podvaz vejcovodů nebo jsou po menopauze. U pacientek, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí dojít k úplnému zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a musí být ve věku ≥ 45 let, nebo v pochybných případech musí mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnotu estradiolu <40 pg/ml. U pacientek užívajících HRT musí dojít k úplnému zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a musí být ve věku ≥ 45 let, nebo musí mít zdokumentované známky menopauzy na základě FSH a estradiolu před zahájením HRT.
14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči ≤ 14 dní před zahájením léčby. Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci. Mezi přijatelné antikoncepční metody patří: 1) nitroděložní tělísko s dokumentovanou mírou selhání ≤ 1 % ročně, 2) partner po vasektomii, který je před vstupem pacientky sterilní a je pro tuto ženu jediným sexuálním partnerem, 3) abstinence 14 dní před vstupem do studie, během dávkovacího období a po dobu alespoň 21 dní po poslední dávce protokolární terapie, 4) dvoubariérová antikoncepce nebo 5) perorální antikoncepce. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí souhlasit s tím, že bude neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nemuseli dostávat ani testovaná, ani prodávaná činidla, která působí primárními antiangiogenními mechanismy (tj. bevacizumab).
2. Předchozí léčba lipozomálním doxorubicinem.
3. Pacienti s metastázami v mozku. (Výchozí zobrazení je vyžadováno pouze v případě, že je to klinicky indikováno).
4. Pacienti se známými endobronchiálními lézemi a/nebo lézemi infiltrujícími hlavní plicní cévy.
5. Pacienti s hemoptýzou během 6 týdnů po první dávce studovaného léku.
6. Těhotné nebo kojící pacientky.

7. Porucha srdeční funkce včetně kteréhokoli z následujících stavů během posledních 6 měsíců:

   • Srdeční selhání třídy NYHA II, III nebo IV.
   • Prodloužení QTc nebo jiné významné abnormality EKG.
   • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris
   • Operace bypassu koronární tepny
   • Symptomatické onemocnění periferních cév
   • Setrvalá ventrikulární tachykardie v anamnéze.

8. Pacienti nesmějí užívat žádné silné inhibitory CYP3A4 <= 14 dní před zařazením, včetně, ale bez omezení na:

   • ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klarithromycin, erythromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, nefazodon, fluvoxamin, diltiazem, verapamil, mibefradil, cimetidin, cyklofrusporitin a grapefrusporitin.

9. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] >180 nebo diastolický TK >100 mm Hg) nebo nekontrolované srdeční arytmie (vhodní jsou pacienti s hypertenzí kontrolovanou antihypertenzní terapií.)
10. Cévní mozková příhoda (CMP), IM do 12 měsíců v anamnéze nebo žilní trombóza do 12 týdnů. (Pacienti s předchozí anamnézou žilní trombózy na stabilní dávce antikoagulace jsou povoleni.)
11. Souběžná těžká interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly bezpečnost a soulad s požadavky studie.
12. Neschopnost spolknout celé tablety.
13. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci léčiva (např. aktivní zánětlivé onemocnění střev, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo významná resekce tenkého střeva).
14. Duševní stav, který by bránil pacientovi pochopit povahu studie a rizika s ní spojená.
15. Použití jakéhokoli neschváleného nebo zkoumaného činidla <= 30 dní před podáním první dávky studovaného léku. Během účasti v této studii pacienti nesmějí dostávat žádnou jinou výzkumnou nebo protirakovinnou léčbu.
16. Minulá nebo současná anamnéza novotvaru jiná než vstupní diagnóza s výjimkou léčeného nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo jiných karcinomů vyléčených pouze lokální terapií a DFS >= 5 let.