RO4929097 и экземестан в лечении пациентов в пре- и постменопаузе с прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Диагностика рака молочной железы

  • Местно-распространенное или метастатическое заболевание, при котором лечебные меры неэффективны.

    • Рецидив заболевания при применении (или в течение 6 месяцев после прекращения) адъювантного нестероидного ингибитора ароматазы или тамоксифена
    • Прогрессирующее заболевание во время лечения гормональной терапией первой или второй линии, которая может включать нестероидный ингибитор ароматазы, тамоксифен или фулвестрант.

  • Рецидивирующее заболевание

    • Отсутствие местно-рецидивного операбельного заболевания

  • Гистологически подтвержденный положительный результат по рецептору эстрогена (ER+) с помощью IHC

    • Должен иметь ≥ 5 % сильного окрашивания для ER+ или ≥ 10 % слабого окрашивания.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как ≥ 1 поражение, которое может быть точно измерено в ≥ 1 измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов ИЛИ как ≥ 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.
• Отсутствие HER2/neu-положительного заболевания
• Нет известных метастазов в головной мозг
• Пре- или постменопаузальный статус
• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
• Лейкоциты ≥ 3500/мм^3
• ANC ≥ 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ 2 мг/дл
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
• Нормальный креатинин ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
• Отрицательный тест на беременность
• Не беременна и не кормит грудью
• Фертильные пациенты должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемой терапии.
• Более 5 лет после другого инвазивного рака, кроме базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы шейки матки in situ
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ингибитором гамма-секретазы RO4929097 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Нет истории torsades de pointes
• Отсутствие синдрома мальабсорбции или других состояний, которые могут препятствовать всасыванию в кишечнике (например, язвенный колит).
• Отсутствие серологического положительного результата на гепатит В или С, наличие в анамнезе заболевания печени, других форм гепатита или цирроза
• Отсутствие неконтролируемой гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии или гипокалиемии

• Отсутствие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков
  • Нарушение функции легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких или заболевания легких, требующие оксигенотерапии)
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (болезнь сердца III-IV класса по NYHA)
  • Нестабильная стенокардия, ангиопластика, стентирование и/или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст. при 2 последовательных измерениях с интервалом в 1 неделю), несмотря на адекватную медицинскую поддержку
  • Клинически значимая сердечная аритмия (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, torsades de pointes, желудочковая тахикардия, симптоматическая или требующая лечения)
  • Потребность в антиаритмических средствах или других препаратах, которые, как известно, удлиняют интервал QTC.
  • Неконтролируемый сахарный диабет (гиперосмолярное состояние, кетоацидоз и др.)
  • Психическое заболевание и/или социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Нет исходного QTcF > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины)
• См. Характеристики заболевания
• Полностью восстановился после всех предыдущих неблагоприятных событий
• Отсутствие экземестана в анамнезе по поводу метастатического или рецидивирующего рака молочной железы или в течение последних 6 месяцев в качестве адъювантной терапии
• Более 4 недель после предшествующей химиотерапии (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С)
• Не менее 2 недель после предшествующей лучевой терапии
• По крайней мере, через 2 недели после предыдущего и без других параллельных исследуемых агентов.
• Отсутствие предварительного воздействия ингибиторов γ-секретазы
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), включая варфарин натрия (Кумадин®).
• Отсутствие других параллельных субстратов, индукторов или ингибиторов CYP3A4.
• Отсутствие сопутствующей комбинированной антиретровирусной терапии для ВИЧ-позитивных пациентов
• Отсутствие других сопутствующих противоопухолевых средств или методов лечения, включая химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, иммунотерапию, гормональную терапию или биологическую терапию.
• Не принимать одновременно лекарства или пищу, которые могут нарушать метаболизм ингибитора гамма-секретазы RO4929097, включая кетоконазол и грейпфрутовый сок.
• Нет одновременных антиаритмических или других препаратов, удлиняющих интервал QTc.