RO4929097 ed Exemestane nel trattamento di pazienti in pre e postmenopausa con carcinoma mammario avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di cancro al seno

  • Malattia localmente avanzata o metastatica per la quale le misure curative non sono efficaci

    • Malattia recidivante con (o entro 6 mesi dall'interruzione di) un inibitore dell'aromatasi non steroideo adiuvante o tamoxifene
    • Malattia progressiva durante il trattamento con terapia ormonale di prima o seconda linea che potrebbe includere un inibitore dell'aromatasi non steroideo, tamoxifene o fulvestrant

  • Malattia ricorrente

    • Nessuna malattia resecabile localmente ricorrente

  • Istologicamente confermato positivo al recettore degli estrogeni (ER+) mediante IHC

    • Deve avere una colorazione forte ≥ 5% per ER+ o una colorazione debole ≥ 10%.
• Malattia misurabile definita come ≥ 1 lesione che può essere accuratamente misurata in ≥ 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm mediante tecniche convenzionali OPPURE come ≥ 10 mm mediante scansione TC spirale
• Nessuna malattia HER2/neu-positiva
• Non sono note metastasi cerebrali
• Stato pre o postmenopausale
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
• GB ≥ 3.500/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL
• AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina normale OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Test di gravidanza negativo
• Non incinta o allattamento
• I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento della terapia in studio
• Più di 5 anni da altri tumori invasivi ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma cervicale in situ
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Nessuna storia di torsioni di punta
• Assenza di sindrome da malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale (ad es. colite ulcerosa)
• Non sierologicamente positivo per l'epatite B o C, ha una storia di malattie del fegato, altre forme di epatite o cirrosi
• Nessuna ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia

• Nessuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

  • Infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parenterali
  • Compromissione della funzione polmonare (ad esempio, malattia polmonare ostruttiva cronica o condizioni polmonari che richiedono ossigenoterapia)
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (cardiopatia di classe NYHA III-IV)
  • Angina pectoris instabile, angioplastica, impianto di stent e/o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 180 mm Hg o pressione diastolica > 100 mm Hg su 2 misurazioni consecutive separate da un periodo di 1 settimana) nonostante un adeguato supporto medico
  • Aritmia cardiaca clinicamente significativa (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, torsioni di punta, tachicardia ventricolare sintomatica o che richiede trattamento)
  • Un requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare il QTC
  • Diabete non controllato (stato iperosmolare, chetoacidosi, ecc.)
  • Malattie psichiatriche e/o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Nessun QTcF al basale > 450 msec (maschi) o > 470 msec (femmine)
• Vedere Caratteristiche della malattia
• Completamente recuperato da tutti i precedenti eventi avversi
• Nessun precedente exemestane per carcinoma mammario metastatico o ricorrente o negli ultimi 6 mesi nel contesto adiuvante
• Più di 4 settimane dalla precedente chemioterapia (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
• Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia
• Almeno 2 settimane dal precedente e nessun altro agente sperimentale concomitante
• Nessuna precedente esposizione agli inibitori della γ-secretasi
• Nessun farmaco concomitante con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®)
• Nessun altro substrato, induttore o inibitore concomitante del CYP3A4
• Nessuna terapia antiretrovirale di combinazione concomitante per pazienti HIV positivi
• Nessun altro agente o terapia antitumorale concomitante, tra cui chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale o terapia biologica
• Nessun farmaco o cibo concomitante che possa interferire con il metabolismo dell'inibitore della gamma-secretasi RO4929097, inclusi ketoconazolo e succo di pompelmo
• Nessun antiaritmico concomitante o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc