RO4929097 y exemestano en el tratamiento de pacientes premenopáusicas y posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de cáncer de mama

  • Enfermedad localmente avanzada o metastásica para la cual las medidas curativas no son efectivas

    • Enfermedad recidivante con (o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción de) un inhibidor de la aromatasa no esteroideo adyuvante o tamoxifeno
    • Enfermedad progresiva durante el tratamiento con terapia hormonal de primera o segunda línea que podría incluir un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, tamoxifeno o fulvestrant

  • Enfermedad recurrente

    • Sin enfermedad resecable localmente recurrente

  • Receptor de estrógeno positivo (ER+) confirmado histológicamente por IHC

    • Debe tener ≥ 5 % de tinción fuerte para ER+ o ≥ 10 % de tinción débil
• Enfermedad medible definida como ≥ 1 lesión que se puede medir con precisión en ≥ 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm mediante técnicas convencionales O como ≥ 10 mm mediante tomografía computarizada en espiral
• Sin enfermedad HER2/neu positiva
• Sin metástasis cerebrales conocidas
• Estado premenopáusico o posmenopáusico
• Estado funcional ECOG 0-1
• Esperanza de vida ≥ 6 meses
• GB ≥ 3500/mm^3
• RAN ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
• AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Creatinina normal O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• prueba de embarazo negativa
• No embarazada ni amamantando
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante ≥ 12 meses después de completar la terapia del estudio.
• Más de 5 años desde otro tipo de cáncer invasivo, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas o carcinoma in situ de cuello uterino
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Sin antecedentes de torsades de pointes
• Sin síndrome de malabsorción u otra afección que interfiera con la absorción intestinal (p. ej., colitis ulcerosa)
• No serológicamente positivo para hepatitis B o C, tener antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis
• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas

• Ninguna enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales
  • Deterioro de la función pulmonar (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o afecciones pulmonares que requieren oxigenoterapia)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (enfermedad cardíaca clase III-IV de la NYHA)
  • Angina de pecho inestable, angioplastia, colocación de stent o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • Hipertensión no controlada (PA sistólica > 180 mm Hg o PA diastólica > 100 mm Hg en 2 mediciones consecutivas separadas por un período de 1 semana) a pesar de apoyo médico adecuado
  • Arritmia cardíaca clínicamente significativa (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, torsades de pointes, taquicardia ventricular sintomática o que requiere tratamiento)
  • Un requisito para los antiarrímicos u otros medicamentos que se sabe que prolongan el QTC
  • Diabetes no controlada (estado hiperosmolar, cetoacidosis, etc.)
  • Enfermedad psiquiátrica y/o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Sin QTcF basal > 450 ms (hombre) o > 470 ms (mujer)
• Ver Características de la enfermedad
• Completamente recuperado de todos los eventos adversos anteriores
• Sin exemestano previo para cáncer de mama metastásico o recurrente, o en los últimos 6 meses en el entorno adyuvante
• Más de 4 semanas desde la quimioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• Al menos 2 semanas desde la radioterapia previa
• Al menos 2 semanas desde el anterior y ningún otro agente en investigación concurrente
• Sin exposición previa a inhibidores de la γ-secretasa
• No hay medicamentos concurrentes con índices terapéuticos estrechos que sean metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®)
• Ningún otro sustrato, inductor o inhibidor de CYP3A4 concurrente
• Sin tratamiento antirretroviral combinado concurrente para pacientes con VIH
• Ningún otro agente o terapia contra el cáncer concurrente, incluida la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía, la inmunoterapia, la terapia hormonal o la terapia biológica.
• No hay medicamentos o alimentos concurrentes que puedan interferir con el metabolismo del inhibidor de gamma-secretasa RO4929097, incluidos ketoconazol y jugo de toronja
• Sin antiarrítmicos concomitantes u otros medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc