RO4929097 und Exemestan bei der Behandlung von Patientinnen vor und nach der Menopause mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Diagnose Brustkrebs

  • Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, bei der kurative Maßnahmen nicht wirksam sind

    • Rezidivierende Erkrankung mit (oder innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen) eines adjuvanten nichtsteroidalen Aromatasehemmers oder Tamoxifen
    • Fortschreitende Erkrankung während der Behandlung mit einer Erst- oder Zweitlinien-Hormontherapie, die einen nichtsteroidalen Aromatasehemmer, Tamoxifen oder Fulvestrant umfassen kann

  • Wiederkehrende Krankheit

    • Keine lokal rezidivierende resektable Erkrankung

  • Histologisch bestätigter Östrogenrezeptor-positiv (ER+) durch IHC

    • Muss ≥ 5 % starke Färbung für ER+ oder ≥ 10 % schwache Färbung aufweisen
• Messbare Erkrankung, definiert als ≥ 1 Läsion, die in ≥ 1 Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken ODER als ≥ 10 mm durch Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann
• Keine HER2/neu-positive Erkrankung
• Keine bekannten Hirnmetastasen
• Status vor oder nach der Menopause
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate
• WBC ≥ 3.500/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL
• AST und ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin normal ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Schwangerschaftstest negativ
• Nicht schwanger oder stillend
• Fruchtbare Patientinnen müssen während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
• Seit mehr als 5 Jahren anderer invasiver Krebs außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ
• Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Keine Geschichte von Torsades de Pointes
• Kein Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden (z. B. Colitis ulcerosa)
• Nicht serologisch positiv für Hepatitis B oder C, Lebererkrankung, andere Formen von Hepatitis oder Zirrhose in der Vorgeschichte
• Keine unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie

• Keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Laufende oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
  • Beeinträchtigung der Lungenfunktion (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Lungenerkrankungen, die eine Sauerstofftherapie erfordern)
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV-Herzerkrankung)
  • Instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting und/oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 Woche) trotz angemessener medizinischer Unterstützung
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, Torsades de pointes, symptomatische oder behandlungsbedürftige ventrikuläre Tachykardie)
  • Eine Notwendigkeit für Antiarthymika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTC verlängern
  • Unkontrollierter Diabetes (hyperosmolarer Zustand, Ketoazidose usw.)
  • Psychiatrische Erkrankungen und/oder soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Kein Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder > 470 ms (weiblich)
• Siehe Krankheitsmerkmale
• Vollständig erholt von allen früheren unerwünschten Ereignissen
• Kein vorheriges Exemestan bei metastasiertem oder rezidivierendem Brustkrebs oder innerhalb der letzten 6 Monate im adjuvanten Setting
• Mehr als 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger und keine anderen gleichzeitigen Prüfsubstanzen
• Keine vorherige Exposition gegenüber γ-Sekretase-Hemmern
• Keine gleichzeitigen Medikamente mit engen therapeutischen Indizes, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®)
• Keine anderen gleichzeitigen CYP3A4-Substrate, Induktoren oder Inhibitoren
• Keine gleichzeitige antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-positiven Patienten
• Keine anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel oder -therapien, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Hormontherapie oder biologische Therapie
• Keine gleichzeitige Einnahme von Medikamenten oder Nahrungsmitteln, die den Metabolismus des Gamma-Sekretase-Hemmers RO4929097 beeinträchtigen könnten, einschließlich Ketoconazol und Grapefruitsaft
• Keine gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern