RO4929097 e exemestano no tratamento de pacientes pré e pós-menopáusicas com câncer de mama avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de câncer de mama

  • Doença localmente avançada ou metastática para a qual medidas curativas não são eficazes

    • Doença recidivante com (ou dentro de 6 meses após a descontinuação de) um inibidor de aromatase não esteróide adjuvante ou tamoxifeno
    • Doença progressiva durante o tratamento com terapia hormonal de primeira ou segunda linha que pode incluir um inibidor não esteroidal da aromatase, tamoxifeno ou fulvestrant

  • doença recorrente

    • Nenhuma doença ressecável localmente recorrente

  • Positivo para receptor de estrogênio confirmado histologicamente (ER+) por IHQ

    • Deve ter ≥ 5% de coloração forte para ER+ ou ≥ 10% de coloração fraca
• Doença mensurável definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm por técnicas convencionais OU como ≥ 10 mm por tomografia computadorizada espiral
• Nenhuma doença HER2/neu-positivo
• Sem metástases cerebrais conhecidas
• Estado pré ou pós-menopausa
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Expectativa de vida ≥ 6 meses
• WBC ≥ 3.500/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
• AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
• Creatinina normal OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
• Capaz de engolir e reter medicação oral
• teste de gravidez negativo
• Não está grávida ou amamentando
• Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por ≥ 12 meses após a conclusão da terapia do estudo
• Mais de 5 anos desde outro câncer invasivo, exceto câncer basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma cervical in situ
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao inibidor de gama-secretase RO4929097 ou outros agentes usados ​​no estudo
• Sem histórico de torsades de pointes
• Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal (por exemplo, colite ulcerosa)
• Não sorologicamente positivo para hepatite B ou C, tem histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose
• Sem hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia

• Nenhuma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa que requer antibióticos parenterais
  • Comprometimento da função pulmonar (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica ou condições pulmonares que requerem oxigenoterapia)
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (doença cardíaca classe III-IV da NYHA)
  • Angina pectoris instável, angioplastia, implante de stent e/ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  • Hipertensão não controlada (PA sistólica > 180 mm Hg ou PA diastólica > 100 mm Hg em 2 medições consecutivas separadas por um período de 1 semana) apesar de suporte médico adequado
  • Arritmia cardíaca clinicamente significativa (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, torsades de pointes, taquicardia ventricular sintomática ou que requer tratamento)
  • Um requisito para antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTC
  • Diabetes não controlado (estado hiperosmolar, cetoacidose, etc.)
  • Doença psiquiátrica e/ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Sem QTcF basal > 450 ms (homem) ou > 470 ms (mulher)
• Consulte as características da doença
• Totalmente recuperado de todos os eventos adversos anteriores
• Sem exemestano anterior para câncer de mama metastático ou recorrente, ou nos últimos 6 meses no cenário adjuvante
• Mais de 4 semanas desde a quimioterapia anterior (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
• Pelo menos 2 semanas desde a radioterapia anterior
• Pelo menos 2 semanas desde antes e nenhum outro agente experimental concomitante
• Sem exposição prévia a inibidores de γ-secretase
• Sem medicamentos concomitantes com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®)
• Nenhum outro substrato, indutor ou inibidor do CYP3A4 concomitante
• Nenhuma terapia antirretroviral combinada concomitante para pacientes HIV positivos
• Nenhum outro agente anticancerígeno ou terapia concomitante, incluindo quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia hormonal ou terapia biológica
• Sem medicamentos ou alimentos concomitantes que possam interferir no metabolismo do inibidor de gama-secretase RO4929097, incluindo cetoconazol e suco de toranja
• Sem antiarrítmicos concomitantes ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc