Первая линия лечения BCR-ABL+ хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) дазатинибом (CML1113)

Основная цель состоит в том, чтобы описать в клинической практике частоту событий, приводящих к окончательному прекращению лечения после 2 лет лечения дазатинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ. Иматиниб мезилат, ингибитор протеинтирозинкиназы (TKI), нацеленный на BCR-ABL, за последнее десятилетие стал стандартом лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в хронической фазе (ХП)1-3. Дазатиниб является ИТК второго поколения, эффективным у пациентов с резистентностью к иматинибу и непереносимостью иматиниба, который продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с иматинибом у пациентов с ранним ХП BCR-ABL+ ХМЛ 4,6,7. Большая часть данных по ИТК второго поколения получена из исследований, спонсируемых компаниями, которые, как правило, проводятся в отдельных специализированных центрах. Долгосрочный результат пока неизвестен. Высокая частота прекращения исследования, наблюдаемая в рамках исследования фазы 3, может повлиять на среднесрочную и долгосрочную интерпретацию данных6,7. Долгосрочное постмаркетинговое наблюдение в большом независимом исследовании чрезвычайно важно для подтверждения целесообразности передовой терапии дазатинибом второго поколения ИТК и для оценки эффективности в общенациональном опыте. Кроме того, получение глубокого молекулярного ответа чрезвычайно важно для рассмотрения вопроса о прекращении применения ИТК. Это состояние известно как «полный молекулярный ответ» (CMR) и далее определяется в соответствии с достигнутой чувствительностью (определение см. в разделе «Критерии оценки»). Что касается прекращения лечения, то к настоящему времени было опубликовано два опыта, направленных на оценку стойкости CMR после прекращения приема иматиниба. Первым было пилотное исследование32, в которое было включено 12 пациентов. Эти 12 пациентов прекратили прием иматиниба по крайней мере через 2 года CMR (средняя продолжительность отрицательного результата 32 месяца). У шести пациентов наблюдался молекулярный рецидив с обнаруживаемым транскриптом BCR-ABL через 1, 2, 3, 4 и 5 месяцев. Затем был повторно введен иматиниб, что привело к новому молекулярному ответу. Шесть других пациентов (50%) все еще имеют неопределяемый уровень транскрипта BCR-ABL после медианы наблюдения 18 месяцев (диапазон 9-24 месяцев). Результаты этого пилотного исследования были подтверждены и расширены во втором испытании, STIM33: 100 пациентов были зарегистрированы, средний период наблюдения 17 месяцев, 69 пациентов с периодом наблюдения не менее 12 месяцев: 42 (61%) из них У 69 пациентов возник рецидив (у 40 до 6 месяцев, у одного пациента на 7-м месяце и у одного на 19-м месяце). Через 12 месяцев вероятность персистирующей ЦМР у этих 69 пациентов составила 41% (95% ДИ 29–52). Все пациенты с рецидивом ответили на повторное введение иматиниба. Повышение уровня CMR, возможно, может привести к увеличению доли пациентов, являющихся кандидатами на прекращение лечения ХМЛ, с более высокой вероятностью отсутствия заболевания в долгосрочной перспективе. Интересно, что дазатиниб был способен индуцировать более высокие 36-месячные кумулятивные показатели MR4 и MR4,5, чем иматиниб7. Преимуществами этого возможного будущего сценария могут быть: во-первых, возможность прекращения лечения, по крайней мере, у пациентов с хроническими клиническими нежелательными явлениями; во-вторых, потенциальное снижение затрат на лечение ИТК (после внедрения ИТК затраты на лечение ХМЛ увеличиваются из года в год, с увеличением распространенности больных ХМЛ).

Таким образом, 1) большинство данных по ИТК второго поколения получено из исследований, спонсируемых компаниями; 2) высокая частота прекращения исследования, наблюдаемая в рамках исследования фазы III, может повлиять на интерпретацию данных; 3) долгосрочное постмаркетинговое наблюдение в крупных независимых исследованиях чрезвычайно важно для подтверждения эффективности в общенациональном опыте; 4) Сохранение ЦМР после отмены ИТК описано у отдельных пациентов с «глубоким» молекулярным ответом; 5) стабильный ЦМР является необходимым условием для прекращения лечения; 6) Будет сделано подробное описание кинетики молекулярного ответа, потенциально связанного с последующим прекращением лечения.