Tratamiento de primera línea de la leucemia mieloide crónica (LMC) BCR-ABL+ con dasatinib (CML1113)

El objetivo principal es describir, en la práctica clínica, la tasa de eventos que conducen a la suspensión permanente después de 2 años de tratamiento con dasatinib como tratamiento de primera línea en pacientes con LMC recién diagnosticados. El mesilato de imatinib, un inhibidor de la proteína tirosina quinasa (TKI) dirigido a BCR-ABL, se ha convertido en la última década en el tratamiento de referencia para la leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica (CP)1-3. Dasatinib es un TKI de segunda generación, efectivo en pacientes resistentes e intolerantes a imatinib, que demostró una eficacia superior a imatinib en pacientes con LMC CP BCR-ABL+ temprana 4,6,7. La mayoría de los datos sobre los TKI de segunda generación provienen de estudios patrocinados por empresas, generalmente implementados en centros de referencia seleccionados. El resultado a largo plazo aún se desconoce. La alta tasa de abandono del estudio observada en el estudio de fase 3 puede influir en la interpretación de los datos a medio y largo plazo6,7. Una vigilancia posterior a la comercialización a largo plazo en un gran ensayo independiente es extremadamente importante para confirmar la viabilidad de un tratamiento de primera línea con el TKI de segunda generación dasatinib y para evaluar la eficacia en una experiencia a nivel nacional. Además, la obtención de una respuesta molecular profunda es extremadamente relevante para considerar la suspensión de los TKI. Esta condición se conoce como "Respuesta Molecular Completa" (CMR) y se define además de acuerdo con la sensibilidad alcanzada (para la definición, consulte la sección "Criterios de evaluación"). En cuanto a la suspensión del tratamiento, hasta el momento se han publicado dos experiencias dirigidas a evaluar la persistencia de la RMC tras la suspensión de imatinib. El primero fue un estudio piloto32 donde se incluyeron 12 pacientes. Estos 12 pacientes suspendieron el imatinib después de al menos 2 años de RMC (duración media de la negatividad, 32 meses). Seis pacientes mostraron una recaída molecular con un transcrito BCR-ABL detectable a los 1, 2, 3, 4 y 5 meses. Luego se reintrodujo imatinib y se produjo una nueva respuesta molecular. Otros seis pacientes (50 %) todavía tienen un nivel indetectable de transcrito BCR-ABL después de una mediana de seguimiento de 18 meses (rango, 9-24 meses). Los resultados de este ensayo piloto han sido confirmados y ampliados en un segundo ensayo, el ensayo STIM33: se incluyeron 100 pacientes, mediana de seguimiento de 17 meses, 69 pacientes con al menos 12 meses de seguimiento: 42 (61 %) de estos 69 pacientes recayeron (40 antes de los 6 meses, un paciente al mes 7 y otro al mes 19). A los 12 meses, la probabilidad de RMC persistente para estos 69 pacientes fue del 41 % (IC del 95 %: 29-52). Todos los pacientes que recayeron respondieron a la reintroducción de imatinib. Un aumento de la tasa de RMC posiblemente podría traducirse en una mayor proporción de pacientes candidatos a suspender el tratamiento anti-LMC, con mayor probabilidad de permanecer libres de enfermedad a largo plazo. Curiosamente, dasatinib fue capaz de inducir tasas acumuladas de MR4 y MR4.5 de 36 meses más altas que imatinib7. Las ventajas de este posible escenario futuro podrían ser: en primer lugar, la posibilidad de suspender el tratamiento al menos en pacientes con eventos adversos clínicos crónicos; en segundo lugar, una reducción potencial de los costos del tratamiento con TKI (después de la introducción de los TKI, los costos del tratamiento con LMC aumentan año tras año, con el aumento de la prevalencia de pacientes con LMC).

En resumen, 1) La mayoría de los datos sobre los TKI de segunda generación provienen de estudios patrocinados por empresas; 2) La alta tasa de interrupción del estudio observada dentro del estudio de fase III puede influir en la interpretación de los datos; 3) Una vigilancia posterior a la comercialización a largo plazo en un gran ensayo independiente es extremadamente importante para confirmar la eficacia en una experiencia a nivel nacional; 4) Se ha descrito la persistencia de RMC tras la suspensión de TKI en pacientes seleccionados con respuesta molecular "profunda"; 5) Una RMC estable es un requisito previo para la interrupción del tratamiento; 6) Se hará una descripción detallada de la cinética de la respuesta molecular, potencialmente relacionada con una suspensión posterior del tratamiento.