A BCR-ABL+ krónikus mieloid leukémia (CML) első vonalbeli kezelése dasatinibbel (CML1113)

Az elsődleges cél az, hogy a klinikai gyakorlatban leírják azon események gyakoriságát, amelyek a kezelés végleges abbahagyásához vezetnek 2 éves dasatinib-kezelés elsőrendű terápiája után újonnan diagnosztizált CML-es betegekben. Az imatinib-mezilát, a BCR-ABL-t célzó protein tirozin-kináz inhibitor (TKI) az elmúlt évtizedben a krónikus myeloid leukémia (CML) ellátásának standardjává vált a krónikus fázisban (CP) 1-3. A dasatinib egy második generációs TKI, amely imatinib-rezisztens és imatinib-intoleráns betegeknél hatásos, és amely a korai CP BCR-ABL+ CML-es betegeknél jobb hatékonyságot mutatott, mint az imatinib 4,6,7. A második generációs TKI-kre vonatkozó legtöbb adat a vállalatok által szponzorált tanulmányokból származik, amelyeket általában kiválasztott referenciális központokban hajtanak végre. A hosszú távú kimenetel még nem ismert. A 3. fázisú vizsgálatban megfigyelt magas arányú vizsgálat megszakítása befolyásolhatja a közép- és hosszú távú adatok értelmezését6,7. A nagy független vizsgálatban végzett, hosszú távú forgalomba hozatalt követő felügyelet rendkívül fontos a második generációs TKI dasatinibbel történő frontline kezelés megvalósíthatóságának megerősítése és a hatékonyság országos tapasztalatok alapján történő értékelése érdekében. Ezenkívül a mélymolekuláris válasz elérése rendkívül fontos a TKI-k leállításának mérlegeléséhez. Ezt a feltételt „teljes molekuláris válaszként” (CMR) ismerik, és az elért érzékenység szerint határozzák meg tovább (a meghatározást lásd az „Értékelési kritériumok” részben). Ami a kezelés abbahagyását illeti, eddig két tapasztalatot publikáltak, amelyek célja a CMR fennmaradásának értékelése az imatinib abbahagyása után. Az első egy kísérleti vizsgálat volt32, amelybe 12 beteget vontak be. Ez a 12 beteg abbahagyta az imatinib-kezelést legalább 2 éves CMR után (a negativitás medián időtartama, 32 hónap). Hat betegnél 1, 2, 3, 4 és 5 hónapos korban kimutatható BCR-ABL transzkriptum mutatott molekuláris relapszusokat. Ezután az imatinibet újra bevezették, és új molekuláris válaszreakcióhoz vezetett. Hat másik betegnél (50%) még mindig nem észlelhető a BCR-ABL transzkriptum szintje 18 hónapos medián követés után (9-24 hónapos tartomány). Ennek a kísérleti vizsgálatnak az eredményeit megerősítették és kiterjesztették egy második vizsgálatban, a STIM vizsgálatban33: 100 beteget vontak be, medián követés 17 hónapig, 69 beteg legalább 12 hónapig követett: ezek közül 42 (61%) 69 beteg recidivált (40 beteg 6 hónap előtt, egy beteg a 7. hónapban és egy beteg a 19. hónapban). A 12. hónapban a perzisztáló CMR valószínűsége e 69 beteg esetében 41% volt (95% CI 29-52). Minden relapszusos beteg reagált az imatinib ismételt bevezetésére. A CMR-arány növekedése valószínűleg a CML-ellenes kezelés abbahagyására jelölt betegek nagyobb hányadában fordulhat elő, és nagyobb valószínűséggel marad hosszú távon betegségmentes. Érdekes módon a dasatinib magasabb 36 hónapos kumulatív MR4 és MR4.5 arányt tudott indukálni, mint az imatinib7. Ennek a lehetséges jövőbeli forgatókönyvnek az előnyei a következők lehetnek: először is a kezelés megszakításának lehetősége legalább olyan betegeknél, akiknél krónikus klinikai nemkívánatos események jelentkeznek; másodszor, a TKI kezelés költségeinek potenciális csökkenése (a TKI bevezetése után a CML kezelés költségei évről évre emelkednek, a CML-es betegek prevalenciájának növekedésével).

Összefoglalva: 1) A második generációs TKI-kre vonatkozó legtöbb adat vállalat által támogatott tanulmányokból származik; 2) A III. fázisú vizsgálat során megfigyelt magas arányú vizsgálati megszakítás befolyásolhatja az adatok értelmezését; 3) A forgalomba hozatalt követő hosszú távú felügyelet nagy független vizsgálatban rendkívül fontos a hatékonyság országos tapasztalatok alapján történő megerősítéséhez; 4) Leírták a CMR fennmaradását a TKI abbahagyása után kiválasztott, „mély” molekuláris választ mutató betegeknél; 5) A stabil CMR a kezelés abbahagyásának előfeltétele; 6) Részletes leírás készül a molekuláris válasz kinetikájáról, amely potenciálisan összefügg a kezelés későbbi leállításával.