Traitement de première intention de la leucémie myéloïde chronique (LMC) BCR-ABL+ avec le dasatinib (CML1113)

L'objectif principal est de décrire, dans la pratique clinique, le taux d'événements conduisant à un arrêt définitif après 2 ans de traitement par dasatinib en traitement de première ligne chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Le mésylate d'imatinib, un inhibiteur de la protéine tyrosine kinase (TKI) ciblant BCR-ABL, est devenu au cours de la dernière décennie la norme de soins pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC)1-3. Le dasatinib est un ITK de deuxième génération, efficace chez les patients résistants à l'imatinib et intolérants à l'imatinib, qui a démontré une efficacité supérieure à l'imatinib chez les patients atteints de LMC BCR-ABL+ CP précoce 4,6,7. La plupart des données sur les ITK de deuxième génération proviennent d'études parrainées par des entreprises, généralement mises en œuvre dans des centres de référence sélectionnés. Le résultat à long terme est encore inconnu. Le taux élevé d'abandon de l'étude observé dans l'étude de phase 3 peut influencer l'interprétation des données à moyen et à long terme6,7. Une surveillance post-commercialisation à long terme dans un grand essai indépendant est extrêmement importante pour confirmer la faisabilité d'un traitement de première ligne avec le dasatinib TKI de deuxième génération et pour évaluer l'efficacité dans une expérience nationale. De plus, l'obtention d'une réponse moléculaire profonde est extrêmement pertinente pour envisager l'arrêt des ITK. Cette condition est connue sous le nom de "réponse moléculaire complète" (CMR) et est définie plus en détail en fonction de la sensibilité atteinte (pour la définition, voir la section "Critères d'évaluation"). En ce qui concerne l'arrêt du traitement, deux expériences ont été publiées à ce jour, visant à évaluer la persistance de la RMC après l'arrêt de l'imatinib. La première était une étude pilote32 où 12 patients ont été inclus. Ces 12 patients ont arrêté l'imatinib après au moins 2 ans de CMR (durée médiane de négativité, 32 mois). Six patients ont présenté une rechute moléculaire avec un transcrit BCR-ABL détectable à 1, 2, 3, 4 et 5 mois. L'imatinib a ensuite été réintroduit et a conduit à une nouvelle réponse moléculaire. Six autres patients (50 %) ont toujours un niveau indétectable de transcription BCR-ABL après un suivi médian de 18 mois (extrêmes : 9-24 mois). Les résultats de cet essai pilote ont été confirmés et prolongés dans un deuxième essai, l'essai STIM33 : 100 patients ont été inclus, suivi médian 17 mois, 69 patients avec au moins 12 mois de suivi : 42 (61%) d'entre eux 69 patients ont rechuté (40 avant 6 mois, un patient au mois 7 et un au mois 19). À 12 mois, la probabilité d'une RMC persistante pour ces 69 patients était de 41 % (IC à 95 % 29-52). Tous les patients qui ont rechuté ont répondu à la réintroduction de l'imatinib. Une augmentation du taux de RMC pourrait éventuellement se traduire par une proportion plus élevée de patients candidats à l'arrêt du traitement anti-LMC, avec une probabilité plus élevée de rester indemne à long terme. Fait intéressant, le dasatinib a pu induire des taux cumulés de RM4 et RM4,5 sur 36 mois plus élevés que l'imatinib7. Les avantages de ce scénario futur possible pourraient être : premièrement, la possibilité d'arrêter le traitement au moins chez les patients présentant des événements indésirables cliniques chroniques ; deuxièmement, une réduction potentielle des coûts du traitement TKI (après l'introduction du TKI, les coûts du traitement de la LMC augmentent d'année en année, avec la prévalence croissante des patients atteints de LMC).

En résumé, 1) La plupart des données sur les ITK de deuxième génération proviennent d'études parrainées par l'entreprise ; 2) Le taux élevé d'abandon de l'étude observé dans l'étude de phase III peut influencer l'interprétation des données ; 3) Une surveillance post-commercialisation à long terme dans un grand essai indépendant est extrêmement importante pour confirmer l'efficacité dans une expérience nationale ; 4) La persistance des RMC après l'arrêt des ITK a été décrite chez des patients sélectionnés avec une réponse moléculaire « profonde » ; 5) Un CMR stable est une condition préalable à l'arrêt du traitement ; 6) Une description détaillée de la cinétique de la réponse moléculaire, potentiellement liée à un arrêt ultérieur du traitement, sera faite.