Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фаза 1/2a исследования повышения дозы у участников с ХЛЛ, СЛЛ или НХЛ

1 апреля 2022 г. обновлено: Alexion Pharmaceuticals

Фаза 1/2a Открытое, многодозовое, многоцентровое эскалация и исследовательское исследование цердулатиниба (PRT062070) у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)/малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ), В-клеточной или Т-лимфоцитарной -клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ)

В этом исследовании будет определена максимальная доза и оценена безопасность цердулатиниба (PRT062070), которую можно назначать участникам с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой или неходжкинской лимфомой.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это открытое многодозовое многоцентровое исследование фазы 1/2а перорального приема цердулатиниба с оценкой безопасности, переносимости и фармакокинетических (ФК) параметров, проводимое в 2 фазы:

  • Фаза 1: этап повышения дозы, во время которого участники будут зачислены для получения монотерапии цердулатинибом в назначенном для них уровне дозы, начиная с 15 миллиграммов (мг) один раз в день (QD), вводимых в возрастающих дозах до достижения максимально переносимой дозы (MTD). )/максимальная введенная доза (MAD).
  • Фаза 2a: Состоит из запланированных когорт в зависимости от типа рака. Участники будут получать один препарат цердулатиниб в начальной дозе 35, 30 или 20 мг два раза в день (дважды в день) в течение 28-дневных циклов, за исключением одной из когорт, участники будут получать цердулатиниб плюс внутривенный (в/в) ритуксимаб в дозе 375 мг. /квадратный метр (м^2) для 28-дневных циклов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

260

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Расширенный доступ

Доступный вне клинических испытаний. См. запись расширенного доступа.

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Alabama
      • Huntsville, Alabama, Соединенные Штаты, 35805
    • Arizona
      • Gilbert, Arizona, Соединенные Штаты, 85234
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
      • Palo Alto, California, Соединенные Штаты, 94304
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20007
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32608
      • Sarasota, Florida, Соединенные Штаты, 34232
    • Georgia
      • Lawrenceville, Georgia, Соединенные Штаты, 30046
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Соединенные Штаты, 40207
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21229
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
    • Mississippi
      • Hattiesburg, Mississippi, Соединенные Штаты, 39402
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Соединенные Штаты, 07601
      • Morristown, New Jersey, Соединенные Штаты, 07960
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10021
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Соединенные Штаты, 29412
    • Texas
      • Arlington, Texas, Соединенные Штаты, 76012
      • Lubbock, Texas, Соединенные Штаты, 79410
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Соединенные Штаты, 23226
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98109
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Включение фазы 1

• Участник в возрасте не моложе 18 лет с гистологически подтвержденным CLL/SLL или B-клеточной неходжкинской лимфомой (диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома [DLBCL], FL, лимфома из мантийных клеток [MCL], лимфома маргинальной зоны [MZL], лимфоплазмоцитарная лимфома).

Фаза 2a Включение

  • Гистологические данные: ФЛ степени 1-3А, с рецидивом или рефрактерным заболеванием; агрессивная НХЛ (аНХЛ), определяемая как ДВККЛ, ФЛ степени 3В, МКЛ и трансформированная НХЛ с рецидивом заболевания; ХЛЛ/СЛЛ, периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ) или кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ) (с грибовидным микозом [МФ]/синдромом Сезари [СС]) с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием
  • Получали ингибиторы В-клеточного рецептора (BCR) и/или BCL2 и впоследствии имели непереносимость или рецидив/рефрактерное заболевание
  • Предшествующее лечение лимфоидного злокачественного новообразования при прогрессирующем/рефрактерном заболевании
  • ≥1 предшествующий режим (минимум 2 цикла) с конъюгатом антител/цитотоксической химиотерапией.
  • Поддающееся измерению заболевание, определяемое как: ≥1 поражение размером ≥1,5 сантиметра (см) в одном измерении по данным компьютерной томографии (КТ), КТ/позитивно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с узловыми или массовыми поражениями; поддающиеся количественному определению циркулирующие опухолевые клетки; и для CTCL: Модифицированный инструмент взвешенной оценки серьезности (mSWAT) >0
  • Возможность предоставления диагностических отчетов

Общее включение

  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка 0 или 1
  • Гематологическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл (мкл) и тромбоцитов >75 000/мкл
  • Уровни креатинина, указанные исследователем
  • Билирубин <2,0 мг/дл [дл] (если Гилбертс, то <2,5 мг/дл) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2,5*ВГН

Критерий исключения:

  • Синдром Рихтера, лимфома Беркитта или лимфома Беркитта (подходят трансформированные ДВККЛ из фолликулярной НХЛ)
  • Предшествующая трансплантация с инфузией стволовых клеток в течение 90 дней после 1-го дня или активное лечение «трансплантат против хозяина» в течение 8 недель после 1-го дня
  • Предшествующая терапия ингибиторами тирозинкиназы селезенки (SYK)
  • Длительное лечение сильным ингибитором/индуктором CYP3A4
  • Известное лимфоматозное поражение центральной нервной системы (ЦНС)
  • Стойкие, неразрешенные Общие критерии токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 5.0 ≥2 степени, предшествующая токсичность, связанная с лекарственным средством (за исключением алопеции, эректильной импотенции, приливов, либидо, невропатии).
  • Предшествующее моноклональное антитело (включая алемтузумаб), радиоиммуноконъюгат, конъюгат антитело-лекарственное средство, фототерапия, лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия, иммуносупрессивная терапия или любой тестируемый агент в течение 3 недель после 1-го дня
  • Для CTCL: (общая электронно-лучевая терапия кожи [TSEBT]) в течение 12 недель или начало местного применения стероидов, азотистого иприта или местных ретиноидов в течение 2 недель. Разрешен стабильный местный режим в течение ≥4 недель до 1-го дня.
  • Известный носитель или инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/гепатита В или С. Если вирус гепатита С (ВГС) антитело (ab)+, для соответствия критериям должна быть проведена полимеразная цепная реакция (ПЦР)-. Если вирус гепатита В (HBV) ab+, должен быть поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)- или неопределяемая дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) HBV, чтобы иметь право на участие.
  • Активная инфекция, требующая системного лечения,
  • Серьезное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), предшествующая обширная операция на желудке/кишке, затрудненное глотание или синдром мальабсорбции
  • Серьезная операция в течение 4 недель
  • Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет, если риск рецидива невелик (<5%).
  • Текущее использование системных стероидов > 20 мг QD преднизона (или эквивалента)
  • Грудное вскармливание или беременность (намерение стать) женщиной или участие в других клинических испытаниях

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза 1 Цердулатиниб
Во время фазы 1 участники будут получать цердулатиниб перорально в 1-й день, а затем, начиная с 4-го дня, в дозах от 15 мг до 100 мг один раз в сутки или перорально цердулатиниб в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в день в течение 28-дневных циклов (за исключением когорты 1). будет иметь 21-дневный цикл, начинающийся в День 1) до 10 циклов.
Лекарство: Цердулатиниб
Оральная капсула
Другие имена:
  • PRT062070
  • ALXN2075
Экспериментальный: Фаза 2а Цердулатиниб
Во время фазы 2а участники когорт в зависимости от типа рака будут получать цердулатиниб перорально в начальных дозах 35, 30 или 20 мг два раза в сутки в 1-й день в 28-дневных циклах до 10 циклов. Дозы цердулатиниба могут быть снижены до минимальной дозы 15 мг два раза в день или увеличены до максимальной дозы 30 мг два раза в день по усмотрению исследователя на основании клинической оценки и с одобрения спонсора Medical Monitor.
Лекарство: Цердулатиниб
Оральная капсула
Другие имена:
  • PRT062070
  • ALXN2075
Экспериментальный: Фаза 2a Цердулатиниб плюс ритуксимаб
Во время фазы 2a участники этой когорты будут получать цердулатиниб перорально в применимой дозе и внутривенную инъекцию ритуксимаба 375 мг/м^2 в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и в день 1 циклов 4, 6. 8 и 10.
Лекарство: Цердулатиниб
Оральная капсула
Другие имена:
  • PRT062070
  • ALXN2075
Биологический: Ритуксимаб
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ритуксан®
  • Мабтера®
  • Труксима®
  • Риксатон®
  • Руксиенс®

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза 1: Количество участников с токсичностью, ограничивающей дозу (DLT)
Временное ограничение: Исходный уровень до 28-го дня цикла 1 (цикл = 21 день или 28 дней)
ДЛТ определяли как любую из следующих токсичностей, возможно или вероятно связанных с цердулатинибом, и клинически значимых (по мнению исследователя): - Фебрильная нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мкл [мкл] и температура ≥38,5°C). - Нейтропения 4 степени в течение > 5 дней. Тромбоцитопения 4 степени с кровотечением или без него. Тромбоцитопения 3 степени с кровотечением. - Анемия 4 степени, необъяснимая основным заболеванием. - Тошнота, рвота или диарея степени 3 или выше, если они сохраняются, несмотря на оптимальную противорвотную или противодиарейную терапию. - Повышение уровня трансаминаз 3-й степени или выше, продолжающееся более 5 дней. -Степень 3 или более высокая усталость, сохраняющаяся более 7 дней при отсутствии какой-либо другой основной причины. - Любая другая негематологическая токсичность степени 3 или выше (за исключением усталости, как указано выше), которую исследователь считает клинически значимой. - Токсичность любой степени, приводящая к задержке введения дозы более чем на 7 дней. - Токсичность, приводящая к прекращению приема исследуемого препарата до завершения цикла 1.
Исходный уровень до 28-го дня цикла 1 (цикл = 21 день или 28 дней)
Фаза 2a: количество участников, достигших общей частоты ответов (частичный ответ [PR] плюс полный ответ [CR]) по оценке исследователя.
Временное ограничение: Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])

CR включал: - С помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/компьютерной томографии (КТ), оценка 1 (нет поглощения выше фона), 2 (поглощение <средостения) или 3 (поглощение >средостения, но <печени) для лимфатические узлы и внелимфатические узлы; отсутствие новых поражений; и отсутствие признаков фтордезоксиглюкозозависимого (ФДГ) заболевания костного мозга. - С помощью компьютерной томографии целевые узлы / узловые массы регрессировали до <1,5 сантиметров (см) в самом длинном поперечном диаметре поражения (LDi); отсутствие экстралимфатических очагов поражения; увеличение органов регрессировало до нормы; и костный мозг был нормальным по морфологии, а в случае неопределенности иммуногистохимия была отрицательной.

PR включал: -По данным ПЭТ/КТ, оценка 4 (поглощение умеренно > печени) или 5 (поглощение заметно выше, чем в печени и/или новых поражениях) со сниженным поглощением по сравнению с исходным уровнем и остаточными массами любого размера. - С помощью компьютерной томографии более чем на 50% уменьшается сумма произведений перпендикулярных диаметров для множественных поражений до 6 целевых измеримых узлов и экстранодальных участков.
Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза 1: количество участников, достигших общей частоты ответов (частичный ответ [PR] плюс полный ответ [CR]), по оценке исследователя.
Временное ограничение: Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 21 день или 28 дней])

CR включал: -По данным ПЭТ / КТ, оценка 1 (нет поглощения выше фона), 2 (поглощение средостения) или 3 (поглощение >средостения, но <печени) для лимфатических узлов и экстралимфатических участков; отсутствие новых поражений; и отсутствие признаков FDG-зависимого заболевания в костном мозге. - С помощью компьютерной томографии целевые узлы / узловые образования регрессировали до <1,5 см в LDi; отсутствие экстралимфатических очагов поражения; увеличение органов регрессировало до нормы; и костный мозг был нормальным по морфологии, а в случае неопределенности иммуногистохимия была отрицательной.

PR включал: -По данным ПЭТ/КТ, оценка 4 (поглощение умеренно > печени) или 5 (поглощение заметно выше, чем в печени и/или новые поражения) со сниженным поглощением по сравнению с исходным уровнем и остаточными массами любого размера. - С помощью компьютерной томографии снижение > 50% суммы произведений перпендикулярных диаметров при множественном поражении до 6 целевых измеримых узлов и экстранодальных участков.
Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 21 день или 28 дней])
Фаза 1: количество участников, достигших клинической пользы
Временное ограничение: Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 21 день или 28 дней])
Клиническая польза определялась как достижение стабильного заболевания (SD) или лучше, по оценке исследователя. SD включал: - По данным ПЭТ/КТ, оценка 4 (поглощение умеренно >печенью) или 5 (поглощение заметно выше, чем в печени и/или новые поражения) без существенных изменений в поглощении ФДГ по сравнению с исходным уровнем в промежуточный период или в конце уход; отсутствие новых поражений; и никаких изменений по сравнению с исходным уровнем в костном мозге. - С помощью компьютерной томографии <50% снижение по сравнению с исходным уровнем суммы произведений наибольшего перпендикулярного диаметра (SPD) до 6 доминирующих, измеримых узлов и экстранодальных участков; нет увеличения, соответствующего прогрессированию неизмеренных поражений или увеличению органа; и никаких новых высыпаний.
Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 21 день или 28 дней])
Фаза 1 и фаза 2: количество участников с нежелательным явлением (НЯ) или серьезным нежелательным явлением (СНЯ)
Временное ограничение: Исходный уровень до конца исследования (до 30 дней после последней дозы в цикле 10 [цикл = до 28 дней])
НЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое может иметь или не иметь причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, включая: неблагоприятные и непреднамеренные признаки, симптомы или заболевания, временно связанные с применением исследуемого препарата; любое новое событие или обострение предыдущего состояния (например, увеличение тяжести или частота) после введения исследуемого препарата; рецидив перемежающегося заболевания, отсутствовавшего на исходном уровне; любое ухудшение лабораторных показателей или другого клинического теста, связанное с симптомами или приводящее к изменению исследуемого лечения или сопутствующего лечения или прекращению приема исследуемого препарата; и НЯ, связанные с исследуемым вмешательством. СНЯ — это НЯ, которое приводит к летальному исходу, угрожает жизни, требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности или к врожденной аномалии/врожденному дефекту.
Исходный уровень до конца исследования (до 30 дней после последней дозы в цикле 10 [цикл = до 28 дней])
Фаза 1: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 12 часов (AUC0-12) цердулатиниба
Временное ограничение: Цикл (C)1 День (D)1: до приема (0), 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после приема (за исключением 15 мг QD); C1D1: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после приема (15 мг QD); C2D1: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после приема (все дозы)
Цикл (C)1 День (D)1: до приема (0), 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после приема (за исключением 15 мг QD); C1D1: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после приема (15 мг QD); C2D1: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после приема (все дозы)
Фаза 2а: среднее время до выживания без прогрессирования заболевания (ВБП)
Временное ограничение: Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])
ВБП = (первое документальное подтверждение прогрессирования заболевания [DP] или смерти [в зависимости от того, что наступило раньше] — дата первой дозы исследуемого препарата + 1)/30,4375 в месяцах. ВБП подвергается цензуре для одного из следующих условий: 1) отсутствие исходных оценок заболевания; 2) начало новой противоопухолевой терапии до документально подтвержденного ДП/смерти; 3) ДП/смерть сразу после >6 месяцев с момента последней оценки заболевания (или >12 месяцев, если после последнего цикла); & жив без задокументированного DP. 95% доверительный интервал, оцененный по методу Брукмейера. ДП включал: -По данным ПЭТ/КТ, оценка 4 (поглощение умеренно >печени) или 5 (поглощение заметно выше, чем в печени и/или новых поражениях) с увеличением интенсивности поглощения, новыми очагами, поглощающими ФДГ, и отсутствием неизмеренных поражения. - На КТ аномальный отдельный узел/поражение со значительным увеличением LDi или кратчайшей оси, перпендикулярной LDi; предшествующая спленомегалия, > 50% увеличение длины селезенки; при отсутствии предшествующей спленомегалии увеличение длины селезенки на ≥2 см; новая или рецидивирующая спленомегалия; новое/явное прогрессирование ранее существовавших неизмеренных поражений.
Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])
Фаза 2а: Количество участников, достигших клинической пользы
Временное ограничение: Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])
Клиническая польза определялась как достижение SD или выше по оценке исследователя. SD включал: - По данным ПЭТ/КТ, оценка 4 (поглощение умеренно >печенью) или 5 (поглощение заметно выше, чем в печени и/или новые поражения) без существенных изменений в поглощении ФДГ по сравнению с исходным уровнем в промежуточный период или в конце уход; отсутствие новых поражений; и никаких изменений по сравнению с исходным уровнем в костном мозге. - С помощью компьютерной томографии <50% снижение по сравнению с исходным уровнем суммы произведений наибольшего перпендикулярного диаметра (SPD) до 6 доминирующих, измеримых узлов и экстранодальных участков; нет увеличения, соответствующего прогрессированию неизмеренных поражений или увеличению органа; и никаких новых высыпаний.
Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])
Фаза 2a: Количество участников, достигших доминирующего массового отклика (DMR)
Временное ограничение: Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])
DMR определяли как достижение ≥50% снижения по сравнению с исходным уровнем SPD целевых узловых и экстранодальных поражений. SPD при посещении считали отсутствующим, если какое-либо целевое поражение не оценивалось.
Исходный уровень до окончания лечения (до последнего дня цикла 10 [цикл = 28 дней])

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Alexion Pharmaceuticals

Соавторы

Portola Pharmaceuticals

Следователи

  • Директор по исследованиям: Portola Study Director, Portola Pharmaceuticals

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

30 августа 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 декабря 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

15 декабря 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 ноября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 ноября 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

25 ноября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 апреля 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 апреля 2022 г.

Последняя проверка

1 апреля 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 13-601

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Norway

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться