Ежедневный пероральный регорафениб при резистентной к химиотерапии, метастатической и местно-распространенной ангиосаркоме

Критерии включения:

• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 4 месяцев
• Гистологически подтвержденная ангиосаркома
• Опухоль признана нерезектабельной или метастатической
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v 1.1
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Прогрессирование заболевания на фоне последней паллиативной терапии с предшествующей терапией ифосфамидом, доксорубицином или таксаном по поводу ангиосаркомы; допускается до 4 предшествующих терапий
• Все острые токсические эффекты любого предшествующего лечения разрешились до степени 1 или ниже (по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака [NCI-CTCAE] v 4.0) на момент регистрации; ПРИМЕЧАНИЕ. Исключениями из этого критерия будут алопеция и утомляемость.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для субъектов с поражением печени раком)
• Предел щелочной фосфатазы = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для субъектов с поражением печени раком)
• Липаза = < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x ВГН
• Количество тромбоцитов > 100000/мм^3
• Гемоглобин > 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм^3
• Если исходный уровень креатинина белка мочи (СКП) >= 1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа; пациенты должны иметь 24-часовое значение белка мочи < степени 3 (> 3,5 г / 24 часа), чтобы иметь право на участие.
• ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание крови, отвечающее вышеуказанным критериям, не допускается; ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которые профилактически лечатся таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии отсутствия предварительных доказательств основного нарушения параметров свертывания крови; тщательный мониторинг по крайней мере еженедельных оценок будет проводиться до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи.
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; женщины в постменопаузе (определяемые как возраст >= 50 лет и отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и хирургически стерилизованные женщины не обязаны проходить тест на беременность
• Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента регистрации и до истечения не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; определение адекватной контрацепции будет основываться на решении главного исследователя
• Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.
• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменную форму информированного согласия; подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > класс II
  • Активная ишемическая болезнь сердца
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия в течение 3 мес до постановки на учет или инфаркт миокарда в течение 6 мес до постановки на учет
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии
• Любое кровотечение или событие кровотечения 3 степени в течение 4 недель до регистрации
• Субъекты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев после информированного согласия
• Субъекты с любым ранее нелеченным или сопутствующим раком, не связанным с ангиосаркомой; ПРИМЕЧАНИЕ. Исключения включают рак шейки матки in situ, пролеченную базально-клеточную карциному или поверхностную опухоль мочевого пузыря; допускаются субъекты, выжившие после лечения рака и без признаков заболевания в течение более 3 лет до регистрации; все процедуры должны быть завершены не менее чем за 3 года до регистрации
• Больные феохромоцитомой
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью)
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или текущая хроническая или активная инфекция гепатита В или С, требующая лечения противовирусной терапией
• Текущая инфекция > степени 2
• Доказательства серьезного заболевания центральной нервной системы, включая судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения, симптоматические метастатические опухоли головного мозга или менингеальные опухоли.
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости
• Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа
• Обезвоживание > 1 степени
• Интерстициальное заболевание легких с текущими признаками и симптомами на момент регистрации
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (>= одышка 2-й степени)
• История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы)
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препаратов, которые вводились в ходе этого исследования.
• Любое состояние мальабсорбции
• Признаки абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или внутрибрюшного абсцесса
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, хирургическое вмешательство, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения (регорафениб)
• Предшествующее использование регорафениба
• Предшествующее использование сорафениба
• Использование цитотоксической химиотерапии в течение 21 дня после регистрации
• Использование таргетной терапии в течение двух периодов полувыведения с момента регистрации
• Облучение, направленное на целевое поражение в течение 28 дней после регистрации
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до регистрации

• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами; ПРИМЕЧАНИЕ: Профилактическая антикоагулянтная терапия, как описано ниже, разрешена:

  • Разрешены низкие дозы варфарина (1 мг перорально, один раз в день) с протромбиновым временем (ПВ) - международным нормализованным отношением (МНО) < 1,5 x ВГН; сообщалось о нечастых кровотечениях или повышении PT-INR у некоторых субъектов, принимавших варфарин во время терапии регорафенибом; поэтому субъекты, принимающие одновременно варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, ПВ-МНО или клинических эпизодов кровотечения.
  • Низкие дозы аспирина (=< 100 мг в день)
  • Профилактические дозы гепарина
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.