Täglich orales Regorafenib bei Chemotherapie-refraktärem, metastasiertem und lokal fortgeschrittenem Angiosarkom

Einschlusskriterien:

• Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten
• Histologisch bestätigtes Angiosarkom
• Tumor, der als nicht resezierbar oder metastasierend gilt
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v 1.1
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Fortschreitende Erkrankung unter letzter palliativer Therapie mit einer vorangegangenen Ifosfamid-, Doxorubicin- oder Taxantherapie in der Anamnese bei Angiosarkom; Bis zu 4 Vortherapien sind erlaubt
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Behandlung sind zum Zeitpunkt der Registrierung auf Grad 1 oder weniger abgeklungen (nach National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] v 4.0); HINWEIS: Ausnahmen von diesem Kriterium sind Alopezie und Müdigkeit
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die Obergrenzen des Normalwerts (ULN)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses)
• Grenzwert für alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
• Lipase = < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• International normalisiertes Verhältnis (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x ULN
• Thrombozytenzahl > 100000/mm^3
• Hämoglobin > 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl > 1500/mm^3
• Wenn das Urin-Proteinkreatinin (UPC) zu Studienbeginn >= 1 ist, muss ein 24-Stunden-Urin-Protein bestimmt werden; Patienten müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin < Grad 3 (> 3,5 g/24 Stunden) haben, um in Frage zu kommen
• HINWEIS: Bluttransfusionen, die die oben genannten Kriterien erfüllen, sind nicht zulässig; HINWEIS: Patienten, die prophylaktisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, vorausgesetzt, es gibt keine früheren Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter; Es wird eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die vor der Dosis erfolgt, wie vom lokalen Behandlungsstandard definiert
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden; postmenopausale Frauen (definiert als Alter >= 50 Jahre und keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen
• Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab der Registrierung bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf der Beurteilung des Hauptprüfarztes
• Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben; vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung

• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

  • Herzinsuffizienz – New York Heart Association > Klasse II
  • Aktive koronare Herzkrankheit
  • Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern
  • Instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
• Probanden mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulärem Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Einverständniserklärung
• Patienten mit zuvor unbehandeltem oder gleichzeitig bestehendem Krebs, der nicht mit Angiosarkom in Verbindung steht; HINWEIS: Ausnahmen sind Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltes Basalzellkarzinom oder oberflächlicher Blasentumor; Probanden, die einen Krebs überlebt haben, der kurativ behandelt wurde und für mehr als 3 Jahre vor der Registrierung keine Anzeichen einer Krankheit hatte, sind erlaubt; Alle Behandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen sein
• Patienten mit Phäochromozytom
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktuellen chronischen oder aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert
• Laufende Infektion > Grad 2
• Nachweis einer signifikanten Erkrankung des zentralen Nervensystems, einschließlich medikamentöser Anfallsleiden, symptomatischer metastasierter Gehirn- oder Meningealtumoren
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs
• Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert
• Dehydrierung > Grad 1
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Registrierung
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atemwege beeinträchtigt (>= Grad 2 Dyspnoe)
• Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation)
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen
• Jeder Malabsorptionszustand
• Nachweis einer Bauchfistel, einer gastrointestinalen (GI) Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) mit Ausnahme der Studienbehandlung (Regorafenib)
• Vorherige Anwendung von Regorafenib
• Vorherige Anwendung von Sorafenib
• Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie innerhalb von 21 Tagen nach Registrierung
• Anwendung einer zielgerichteten Therapie innerhalb von zwei Halbwertszeiten nach Registrierung
• Strahlung, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung auf die Zielläsion gerichtet ist
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung

• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden; HINWEIS: Prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben ist erlaubt:

  • Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit einer Prothrombinzeit (PT) – International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 x ULN ist zulässig; Bei einigen Patienten, die Warfarin während einer Therapie mit Regorafenib einnahmen, wurden seltene Blutungen oder Erhöhungen der PT-INR berichtet; Daher sollten Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der PT, PT-INR oder klinischer Blutungsepisoden überwacht werden
  • Niedrig dosiertes Aspirin (= < 100 mg täglich)
  • Prophylaktische Dosen von Heparin
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können