Regorafenib oral diario para angiosarcoma refractario a la quimioterapia, metastásico y localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Esperanza de vida de al menos 4 meses.
• Angiosarcoma confirmado histológicamente
• Tumor considerado irresecable o metastásico
• Enfermedad medible según RECIST v 1.1
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Enfermedad progresiva bajo la última terapia paliativa con antecedentes de terapia previa con ifosfamida, doxorrubicina o taxanos para el angiosarcoma; se permiten hasta 4 terapias previas
• Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento previo se han resuelto a grado 1 o menos (según el National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] v 4.0) en el momento del registro; NOTA: Las excepciones a este criterio incluirán alopecia y fatiga.
• Bilirrubina total =< 1,5 x los límites superiores de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
• Límite de fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
• Lipasa =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x ULN
• Recuento de plaquetas > 100000/mm^3
• Hemoglobina > 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm^3
• Si la proteína creatinina en orina inicial (UPC) >= 1, se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas; los pacientes deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < grado 3 (> 3,5 g/24 horas) para ser elegibles
• NOTA: No se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios anteriores; NOTA: Los pacientes que reciben tratamiento profiláctico con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación; se realizará un control estricto de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; las mujeres posmenopáusicas (definidas como edad >= 50 años y sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el momento del registro hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; la definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal
• El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.
• Los sujetos deben poder comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito; se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo

Criterio de exclusión:

• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo

• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association > clase II
  • Enfermedad arterial coronaria activa
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores al registro o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al registro
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Cualquier evento de hemorragia o sangrado de grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al registro
• Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento informado
• Sujetos con cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente no relacionado con angiosarcoma; NOTA: Las excepciones incluyen cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales tratado o tumor de vejiga superficial; se permiten sujetos que sobrevivieron a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes del registro; todos los tratamientos deben haberse completado al menos 3 años antes del registro
• Pacientes con feocromocitoma
• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa o crónica por hepatitis B o C que requiere tratamiento con terapia antiviral.
• Infección en curso > grado 2
• Evidencia de enfermedad significativa del sistema nervioso central, incluido trastorno convulsivo que requiere medicación, tumores cerebrales o meníngeos metastásicos sintomáticos
• Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea
• Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal
• Deshidratación > grado 1
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del registro
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (>= disnea de grado 2)
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea)
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
• Cualquier condición de malabsorción
• Evidencia de fístula abdominal, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio (regorafenib)
• Uso previo de regorafenib
• Uso previo de sorafenib
• Uso de quimioterapia citotóxica dentro de los 21 días posteriores al registro
• Uso de terapia dirigida dentro de las dos vidas medias posteriores al registro
• Radiación dirigida a la lesión diana dentro de los 28 días posteriores al registro
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al registro

• anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides; NOTA: Se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:

  • Se permite warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con tiempo de protrombina (PT)-relación internacional normalizada (INR) = < 1,5 x ULN; se han notificado hemorragias poco frecuentes o elevaciones en el PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben tratamiento con regorafenib; por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitoreados regularmente para cambios en PT, PT-INR o episodios clínicos de sangrado.
  • Aspirina en dosis bajas (=< 100 mg al día)
  • Dosis profilácticas de heparina
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio