Regorafenib orale giornaliero per angiosarcoma refrattario alla chemioterapia, metastatico e localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Aspettativa di vita di almeno 4 mesi
• Angiosarcoma confermato istologicamente
• Tumore ritenuto non resecabile o metastatico
• Malattia misurabile secondo RECIST v 1.1
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Malattia progressiva durante l'ultima terapia palliativa con una storia di precedente terapia con ifosfamide, doxorubicina o taxani per angiosarcoma; sono consentite fino a 4 terapie precedenti
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi trattamento precedente si sono risolti al grado 1 o inferiore (secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute [NCI-CTCAE] v 4.0) al momento della registrazione; NOTA: le eccezioni a questo criterio includeranno l'alopecia e l'affaticamento
• Bilirubina totale = < 1,5 x i limiti superiori della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
• Limite della fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
• Lipasi =< 1,5 x l'ULN
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN
• Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x ULN
• Conta piastrinica > 100000/mm^3
• Emoglobina > 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili > 1500/mm^3
• Se la creatinina proteica urinaria (UPC) basale >= 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore; i pazienti devono avere un valore proteico nelle urine delle 24 ore < grado 3 (> 3,5 g/24 ore) per essere idonei
• NOTA: non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di cui sopra; NOTA: i pazienti trattati profilatticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione; verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio; le donne in post-menopausa (definite come età >= 50 anni e senza mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza
• I soggetti (uomini e donne) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla registrazione fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; la definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale
• Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale
• I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto; un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio

Criteri di esclusione:

• Ipertensione incontrollata (pressione sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale

• Malattie cardiache attive o clinicamente significative tra cui:

  • Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association > classe II
  • Malattia coronarica attiva
  • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
  • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima della registrazione o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado 3 entro 4 settimane prima della registrazione
• Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dal consenso informato
• Soggetti con qualsiasi tumore precedentemente non trattato o concomitante non correlato all'angiosarcoma; NOTA: le eccezioni includono il cancro cervicale in situ, il carcinoma basocellulare trattato o il tumore superficiale della vescica; sono ammessi i soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato curativamente e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima della registrazione; tutti i trattamenti devono essere stati completati almeno 3 anni prima della registrazione
• Pazienti con feocromocitoma
• Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C)
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C cronica o attiva in corso che richiede trattamento con terapia antivirale
• Infezione in corso > grado 2
• Evidenza di una significativa malattia del sistema nervoso centrale, inclusi disturbi convulsivi che richiedono farmaci, cervello metastatico sintomatico o tumori meningei
• Presenza di una ferita che non guarisce, di un'ulcera che non guarisce o di una frattura ossea
• Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale
• Disidratazione > grado 1
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento della registrazione
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (>= dispnea di grado 2)
• Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea)
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite durante il corso di questo studio
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Evidenza di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intraaddominale
• Donne in gravidanza o che allattano
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione tumorale) diversa dal trattamento in studio (regorafenib)
• Uso precedente di regorafenib
• Uso precedente di sorafenib
• Uso di chemioterapia citotossica entro 21 giorni dalla registrazione
• Uso di terapia mirata entro due emivite dalla registrazione
• Radiazioni dirette alla lesione target entro 28 giorni dalla registrazione
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della registrazione

• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi; NOTA: è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito:

  • Warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con tempo di protrombina (PT)-rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN è consentito; in alcuni soggetti che assumevano warfarin durante la terapia con regorafenib sono stati riportati rari sanguinamenti o aumenti del PT-INR; pertanto, i soggetti che assumono warfarin in concomitanza devono essere monitorati regolarmente per eventuali variazioni di PT, PT-INR o episodi clinici di sanguinamento
  • Aspirina a basso dosaggio (=< 100 mg al giorno)
  • Dosi profilattiche di eparina
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio