Оценка фоточувствительности у пациентов с метастатической меланомой, получавших дабрафениб или вемурафениб — исследование фазы IIa/IIb

Критерии включения:

• Перед выполнением любых процедур, связанных с исследованием, необходимо получить подписанное информированное согласие.
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
• Пациенты с гистологически подтвержденной метастатической меланомой (нерезектабельная стадия III или стадия IV; Американский объединенный комитет по раку, 7-е издание) с подтвержденной мутацией BRAF V600 до первого введения дабрафениба или вемурафениба.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать), как ≥ 0,5 см на МРТ головного мозга с контрастом.
• Состояние производительности ECOG от 0 до 2
• Пациенты должны оправиться от всех побочных эффектов последнего системного или местного лечения метастатической меланомы.

• Адекватные гематологические, почечные и печеночные тесты, определяемые следующими лабораторными показателями, проведенные в течение 7 дней до первого введения дабрафениба или вемурафениба:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN) или клиренс креатина (CrCl) > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ [SGPT]) ≤ 2,5 раза выше ВГН
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше ВГН (≤ 5 раз выше ВГН, если рассматривать ее как метастазы в печень)
  • ФВ ЛЖ ≥ институциональной ННЛ по ЭХО
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первого введения дабрафениба или вемурафениба у женщин в пременопаузе. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе ≥ 1 года.
• Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 месяца после завершения лечения, как это предписано их врачом. Эффективные методы контрацепции определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. < 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Гормональные методы (например, оральные контрацептивы) не разрешены из-за потенциального взаимодействия лекарств с дабрафениб. См. также «Тестирование и профилактика беременности», стр. 39. По усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациентки обеспечивает соблюдение режима. Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до включения в исследование
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки

Критерий исключения:

• Лечение другими соединениями, сенсибилизирующими УФ-излучение, такими как псоралены, фенотиазин, тетрациклин, амиодарон, фитофармаконы
• УФ-обработка в течение последних 3 месяцев
• Предшествующее лечение ингибитором BRAF и/или MEK.
• Терапия рака (химиотерапия с отсроченной токсичностью, обширная лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия или обширное хирургическое вмешательство) в течение последних 3 недель; режимы химиотерапии без отсроченной токсичности в течение последних 2 нед; или использование исследуемого противоракового препарата в течение 28 дней до первой дозы дабрафениба или вемурафениба
• Текущее использование запрещенных препаратов или необходимость применения каких-либо из этих препаратов во время лечения дабрафенибом или вемурафенибом
• Текущее использование терапевтического варфарина ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены низкомолекулярный гепарин и профилактическое применение низких доз варфарина.
• Неразрешенная токсичность в соответствии с Общими критериями терминологии Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений, версия 4.0, (степень 2 или выше от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции)
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию лекарств.
• Наличие в анамнезе известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС)
• Известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия на вемурафениб или дабрафениб или вспомогательные вещества
• Наличие некожных злокачественных новообразований, отличных от метастатической меланомы (стадия IV), в течение 5 лет после включения в исследование или любого злокачественного новообразования с подтвержденной активирующей мутацией RAS
• Метастазы в головной мозг, которые являются симптоматическими и/или требуют кортикостероидов. Могут быть зачислены субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 1 месяца или не принимавшие кортикостероиды в течение как минимум 2 недель. Субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение > 4 недель.
• Скорректированный интервал QT (QTc) >450 мс; история острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель; Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); аномальная морфология сердечного клапана (≥ степени 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с минимальными аномалиями [т.е. легкой регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование с одобрения координирующего исследователя; или история известных сердечных аритмий
• Неконтролируемая дисфункция электролитного обмена
• Известный синдром удлиненного интервала QT или прием препаратов, удлиняющих интервал QT.
• Неконтролируемые медицинские состояния (например, сахарный диабет, гипертония и т. д.), психологические, семейные, социальные или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол; или нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе
• Пациенты с обширными татуировками, которые ограничивают поверхность кожи, доступную для фототестирования, или скрывают кожные реакции.
• Беременные или кормящие самки