Bewertung der Lichtempfindlichkeit bei mit Dabrafenib oder Vemurafenib behandelten Patienten mit metastasierendem Melanom – eine Phase-IIa/IIb-Studie

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden
• Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt
• Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom (Stadium III nicht resezierbar oder Stadium IV; American Joint Committee on Cancer, 7. Ausgabe) mit dokumentierter BRAF-V600-Mutation vor der ersten Verabreichung von Dabrafenib oder Vemurafenib
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 0,5 cm im MRT des Gehirns mit Kontrastmittel genau gemessen werden können
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2
• Die Patienten müssen sich von allen Nebenwirkungen ihrer letzten systemischen oder lokalen Behandlung des metastasierten Melanoms erholt haben

• Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktionstests, definiert durch die folgenden Laborwerte, durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von Dabrafenib oder Vemurafenib:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
  • Aspartat-Aminotransferase (AST [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT [SGPT]) ≤ 2,5-fache ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache ULN (≤ 5-fache ULN, falls aufgrund von Lebermetastasen in Betracht gezogen)
  • LVEF ≥ institutionelles LLN von ECHO
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von Dabrafenib oder Vemurafenib bei prämenopausalen Frauen. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind
• Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode gemäß den Anweisungen ihres Arztes anwenden. Wirksame Verhütungsmethoden sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. < 1 % pro Jahr) führen. Hormonbasierte Methoden (z. B. orale Kontrazeptiva) sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht zulässig Dabrafenib. Siehe auch „Schwangerschaftstest und -vorbeugung“, Seite 39. Nach Ermessen des Prüfarztes können akzeptable Verhütungsmethoden eine vollständige Abstinenz umfassen, wenn der Lebensstil der Patientin die Compliance gewährleistet. Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
• Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Bedingungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor Studienbeginn mit dem Patienten besprochen werden
• Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit anderen UV-sensibilisierenden Verbindungen wie Psoralenen, Phenothiazin, Tetracyclin, Amiodaron, Phytopharmakon
• UV-Behandlung innerhalb der letzten 3 Monate
• Vorherige Behandlung mit einem BRAF- und/oder MEK-Hemmer.
• Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, ausgedehnte Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder größere Operation) innerhalb der letzten 3 Wochen; Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen; oder Anwendung eines in der Erprobung befindlichen Krebsmedikaments innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Dabrafenib oder Vemurafenib
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments oder die Notwendigkeit eines dieser Medikamente während der Behandlung mit Dabrafenib oder Vemurafenib
• Derzeitige Verwendung von therapeutischem Warfarin HINWEIS: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind erlaubt
• Ungelöste Toxizität der National Cancer Institute Common (NCI) Terminology Criteria for Adverse Events, v 4.0, (Grad 2 oder höher nach vorheriger Krebstherapie, außer Alopezie
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Resorption von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt
• Eine Vorgeschichte einer bekannten Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf Vemurafenib oder Dabrafenib oder Hilfsstoffe
• Vorhandensein von anderen nicht-kutanen Malignomen als metastasierendem Melanom (Stadium IV) innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschluss oder Malignität mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation
• Hirnmetastasen, die symptomatisch sind und/oder Kortikosteroide erfordern. Patienten, die eine stabile Dosis von Kortikosteroiden > 1 Monat erhalten oder die Kortikosteroide seit mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, können aufgenommen werden. Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen lang keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall >450 ms; Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen; Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA); anormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit minimalen Anomalien [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können mit Genehmigung des koordinierenden Prüfarztes in die Studie aufgenommen werden; oder Vorgeschichte bekannter Herzrhythmusstörungen
• Unkontrollierte Störung des Elektrolytstoffwechsels
• Bekanntes Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern
• Unkontrollierte Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck usw.), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen
• Patienten mit ausgedehnten Tätowierungen, die die für Phototests verfügbare Hautoberfläche einschränken oder Hautreaktionen verschleiern würden
• Schwangere oder stillende Frauen