Испытание фазы 1 интратекального ритуксимаба у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом

Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное заболевание, поражающее центральную нервную систему, патологически характеризующееся очаговыми демиелинизирующими поражениями в паренхиме головного мозга. Менингеальное воспаление при РС впервые было отмечено в 2004 г. Эктопические лимфоидные фолликулы были описаны в мозговых оболочках пациентов со вторично-прогрессирующим РС (ВПРС), и считалось, что они коррелируют с кортикальными поражениями и атрофией (суррогатный маркер инвалидности). Впоследствии воспаление мозговых оболочек было описано при первично-прогрессирующем РС (ППРС), а также при раннем рецидивирующем РС.

Эктопические лимфоидные фолликулы состоят из В-клеток, Т-фолликулярных хелперных клеток и фолликулярных дендритных клеток. Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело против CD-20 (маркер B-клеток), одобренное FDA для лечения различных лимфом. Было показано, что он эффективен при внутривенном введении в исследованиях рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS). Однако пенетрантность ритуксимаба в спинномозговую жидкость (ЦСЖ) минимальна, так что уровни в ЦСЖ составляют <1% от уровней в сыворотке после внутривенного (в/в) введения ритуксимаба. Действительно, ритуксимаб внутривенно не смог значительно замедлить инвалидизацию в клинических испытаниях при прогрессирующем рассеянном склерозе. Интратекальное (ИТ) введение ритуксимаба использовалось при лимфомах ЦНС для достижения более высоких концентраций ритуксимаба в спинномозговой жидкости. При РС ИТ-введение ритуксимаба может привести к повышению уровня ритуксимаба в спинномозговой жидкости, что приведет к разрушению менингеальных эктопических лимфоидных фолликулов, что в конечном итоге приведет к уменьшению поражений коры головного мозга и, возможно, к прогрессированию заболевания.

Недавно описанная находка - наличие усиливающихся менингеальных поражений на постконтрастной FLAIR-визуализации у пациентов с РС. Возможно, они представляют собой эктопические лимфоидные фолликулы. Это открытие может служить биомаркером для выявления пациентов с эктопическими менингеальными лимфоидными фолликулами, у которых ИТ-терапия ритуксимабом с наибольшей вероятностью может принести пользу.

Исследователи предполагают, что ИТ-терапия ритуксимабом у пациентов с прогрессирующими формами РС может разрушить эктопические лимфоидные фолликулы в мозговых оболочках и, таким образом, замедлить прогрессирование заболевания, что особенно важно, поскольку не существует утвержденных FDA методов лечения прогрессирующего РС. Исследователи предполагают, что использование постконтрастной FLAIR-визуализации для выявления пациентов с усилением менингеальных поражений предоставит биомаркер для выбора пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят на ИТ ритуксимаб, и для использования этих поражений для мониторинга терапевтического ответа.

Основной целью данного исследования является оценка безопасности интратекального введения ритуксимаба у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом. Вторичные цели заключаются в том, чтобы оценить, приводит ли ИТ ритуксимаб к уменьшению количества поражений мозговых оболочек при постконтрастной визуализации FLAIR или к изменениям биомаркеров воспалительной активности или повреждения нейронов в спинномозговой жидкости.

Прогрессирующий рассеянный склероз в настоящее время не имеет одобренных FDA методов лечения. Существует большая потребность в новых терапевтических методах для пациентов с прогрессирующими формами РС. Идентификация нового лечения прогрессирующего рассеянного склероза окажет благотворное влияние на десятки тысяч пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом.