En fase 1-studie av intratekal rituximab for pasienter med progressiv multippel sklerose

Multippel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk lidelse som påvirker sentralnervesystemet som er patologisk karakterisert ved fokale demyeliniserende lesjoner i hjernens parenkym. Meningeal betennelse i MS ble først registrert i 2004. Ektopiske lymfoide follikler ble beskrevet i hjernehinnene til pasienter med sekundær progressiv MS (SPMS) og ble antatt å korrelere med kortikale lesjoner og atrofi (en surrogatmarkør for funksjonshemming). Deretter har betennelse i hjernehinnene blitt beskrevet ved primær progressiv MS (PPMS) så vel som tidlig residiverende MS.

De ektopiske lymfoide folliklene er sammensatt av B-celler, T-follikulære hjelpeceller og follikulære dendrittiske celler. Rituximab er et monoklonalt antistoff mot CD-20 (en B-cellemarkør) som er godkjent av FDA for behandling av ulike lymfomer. Det har vist seg å være effektivt når det gis intravenøst ​​i forsøk med relapsing-remitting multippel sklerose (RRMS). Imidlertid er cerebrospinalvæsken (CSF) penetrering av rituximab minimal, slik at CSF-nivåene er < 1 % av serumnivåene etter administrering av intravenøs (IV) rituximab. IV rituximab klarte faktisk ikke å redusere funksjonshemmingen betydelig i en klinisk studie ved progressiv MS. Intratekal (IT) rituximab-administrasjon har blitt brukt ved CNS-lymfom for å oppnå høyere CSF-konsentrasjoner av rituximab. Ved MS kan IT-administrasjon av rituximab føre til høyere CSF rituximab-nivåer som resulterer i forstyrrelse av meningeale ektopiske lymfoide follikler, og til slutt redusere kortikale lesjoner og muligens sykdomsprogresjon.

Et nylig beskrevet funn er tilstedeværelsen av forsterkende meningeale lesjoner på post-kontrast FLAIR-avbildning hos MS-pasienter. Disse kan muligens representere ektopiske lymfoide follikler. Dette funnet kan tjene som en biomarkør for å identifisere pasienter med ektopiske meningeale lymfoide follikler som mest sannsynlig vil ha nytte av IT-behandling med rituximab.

Etterforskerne antar at IT-rituximab-behandling hos pasienter med progressive former for MS kan forstyrre ektopiske lymfoide follikler i hjernehinnene og dermed sakte utviklingen av sykdommen, noe som er spesielt viktig fordi det ikke finnes noen FDA-godkjente terapier for progressiv MS. Etterforskerne antar at bruk av post-kontrast FLAIR-avbildning for å identifisere de med forsterkende meningeale lesjoner vil gi en biomarkør for å velge ut pasienter som kan ha størst sannsynlighet for å reagere på IT-rituximab og å bruke disse lesjonene til å overvåke terapeutisk respons.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere sikkerheten ved intratekal administrering av rituximab hos pasienter med progressiv MS. De sekundære målene er å evaluere om IT-rituximab fører til en reduksjon i mengden meningeale lesjoner på post-kontrast FLAIR-avbildning eller til endringer i biomarkører for inflammatorisk aktivitet eller nevronal skade i CSF.

Progressiv MS har for tiden ingen FDA-godkjente behandlinger. Det er et stort behov for nye terapeutiske modaliteter for pasienter med progressive former for MS. Identifiseringen av en ny behandling for progressiv MS vil ha en gunstig innvirkning på titusenvis av pasienter med progressiv MS.