Uno studio di fase 1 di rituximab intratecale per pazienti affetti da sclerosi multipla progressiva

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce il sistema nervoso centrale caratterizzata patologicamente da lesioni demielinizzanti focali nel parenchima cerebrale. L'infiammazione meningea nella SM è stata notata per la prima volta nel 2004. Follicoli linfoidi ectopici sono stati descritti nelle meningi di pazienti con SM secondaria progressiva (SPMS) e si pensava fossero correlati a lesioni corticali e atrofia (un marcatore surrogato della disabilità). Successivamente, l'infiammazione delle meningi è stata descritta nella SM progressiva primaria (PPMS) e nella SM recidivante precoce.

I follicoli linfoidi ectopici sono composti da cellule B, cellule T helper follicolari e cellule dendritiche follicolari. Rituximab è un anticorpo monoclonale contro il CD-20 (un marcatore delle cellule B) approvato dalla FDA per il trattamento di vari linfomi. È stato dimostrato che è efficace se somministrato per via endovenosa negli studi sulla sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). Tuttavia, la penetranza del liquido cerebrospinale (CSF) di rituximab è minima, tanto che i livelli di CSF sono < 1% dei livelli sierici dopo la somministrazione di rituximab per via endovenosa (IV). Infatti, il rituximab IV non è riuscito a rallentare significativamente la disabilità in uno studio clinico sulla SM progressiva. La somministrazione intratecale (IT) di rituximab è stata utilizzata nel linfoma del sistema nervoso centrale per ottenere maggiori concentrazioni di rituximab nel liquido cerebrospinale. Nella SM, la somministrazione IT di rituximab potrebbe portare a livelli più elevati di rituximab nel liquido cerebrospinale con conseguente rottura dei follicoli linfoidi ectopici meningei, riducendo in ultima analisi le lesioni corticali e possibilmente la progressione della malattia.

Un reperto descritto di recente è la presenza di lesioni meningee migliorative all'imaging FLAIR post-contrasto nei pazienti con SM. Questi potrebbero rappresentare follicoli linfoidi ectopici. Questa scoperta potrebbe servire come biomarcatore per identificare i pazienti con follicoli linfoidi meningei ectopici che potrebbero avere maggiori probabilità di trarre beneficio dalla terapia IT con rituximab.

I ricercatori ipotizzano che la terapia IT con rituximab nei pazienti con forme progressive di SM potrebbe distruggere i follicoli linfoidi ectopici nelle meningi e quindi rallentare la progressione della malattia, il che è particolarmente importante perché non esistono terapie approvate dalla FDA per la SM progressiva. I ricercatori ipotizzano che l'utilizzo dell'imaging FLAIR post-contrasto per identificare quelli con lesioni meningee potenzianti fornirà un biomarcatore per selezionare i pazienti che potrebbero avere maggiori probabilità di rispondere al rituximab IT e utilizzare queste lesioni per monitorare la risposta terapeutica.

Lo scopo principale di questo studio è valutare la sicurezza della somministrazione intratecale di rituximab in pazienti con SM progressiva. Gli obiettivi secondari sono valutare se il rituximab IT porta a una diminuzione della quantità di lesioni meningee all'imaging FLAIR post-contrasto oa cambiamenti nei biomarcatori dell'attività infiammatoria o danno neuronale nel CSF.

Attualmente la SM progressiva non ha trattamenti approvati dalla FDA. C'è un grande bisogno di nuove modalità terapeutiche per i pazienti con forme progressive di SM. L'identificazione di un nuovo trattamento per la SM progressiva avrebbe un impatto benefico su decine di migliaia di pazienti con SM progressiva.