Un ensayo de fase 1 de rituximab intratecal para pacientes con esclerosis múltiple progresiva

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno inflamatorio crónico que afecta al sistema nervioso central y que se caracteriza patológicamente por lesiones desmielinizantes focales en el parénquima cerebral. La inflamación meníngea en la EM se observó por primera vez en 2004. Se describieron folículos linfoides ectópicos en las meninges de pacientes con EM progresiva secundaria (SPMS) y se pensó que se correlacionaban con lesiones corticales y atrofia (un marcador indirecto de discapacidad). Posteriormente, la inflamación de las meninges se ha descrito en la EM progresiva primaria (EMPP), así como en la EM recidivante temprana.

Los folículos linfoides ectópicos están compuestos por células B, células auxiliares foliculares T y células dendríticas foliculares. Rituximab es un anticuerpo monoclonal contra CD-20 (un marcador de células B) aprobado por la FDA para el tratamiento de varios linfomas. Se ha demostrado que es eficaz cuando se administra por vía intravenosa en ensayos de esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Sin embargo, la penetración de rituximab en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es mínima, de modo que los niveles en LCR son < 1 % de los niveles séricos después de la administración intravenosa (IV) de rituximab. De hecho, el rituximab intravenoso no logró retardar significativamente la discapacidad en un ensayo clínico en EM progresiva. La administración intratecal (IT) de rituximab se ha utilizado en el linfoma del SNC para lograr mayores concentraciones de rituximab en el LCR. En la EM, la administración IT de rituximab podría conducir a niveles más altos de rituximab en el LCR, lo que provocaría la interrupción de los folículos linfoides ectópicos meníngeos, lo que finalmente reduciría las lesiones corticales y posiblemente la progresión de la enfermedad.

Un hallazgo descrito recientemente es la presencia de lesiones meníngeas realzadas en imágenes FLAIR poscontraste en pacientes con EM. Estos posiblemente podrían representar folículos linfoides ectópicos. Este hallazgo podría servir como biomarcador para identificar a los pacientes con folículos linfoides meníngeos ectópicos que tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con rituximab IT.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la terapia con rituximab IT en pacientes con formas progresivas de EM podría alterar los folículos linfoides ectópicos en las meninges y, por lo tanto, retrasar la progresión de la enfermedad, lo cual es particularmente importante porque no existen terapias aprobadas por la FDA para la EM progresiva. Los investigadores plantean la hipótesis de que el uso de imágenes FLAIR posteriores al contraste para identificar a aquellos con lesiones meníngeas realzadas proporcionará un biomarcador para seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de responder al rituximab IT y usar estas lesiones para monitorear la respuesta terapéutica.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad de la administración intratecal de rituximab en pacientes con EM progresiva. Los objetivos secundarios son evaluar si el rituximab IT conduce a una disminución de la cantidad de lesiones meníngeas en la imagen FLAIR poscontraste oa cambios en los biomarcadores de actividad inflamatoria o lesión neuronal en el LCR.

Actualmente, la EM progresiva no tiene tratamientos aprobados por la FDA. Existe una gran necesidad de nuevas modalidades terapéuticas para pacientes con formas progresivas de EM. La identificación de un nuevo tratamiento para la EM progresiva tendría un impacto beneficioso en decenas de miles de pacientes con EM progresiva.