Faza 1 Próba Dokanałowego Rytuksymabu dla Pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym

Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującą się patologicznie ogniskowymi zmianami demielinizacyjnymi w miąższu mózgu. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w SM po raz pierwszy odnotowano w 2004 r. Ektopowe pęcherzyki limfoidalne opisano w oponach mózgowych pacjentów z wtórnie postępującym SM (SPMS) i uważano, że korelują ze zmianami korowymi i atrofią (zastępczy marker niepełnosprawności). Następnie zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zostało opisane w pierwotnie postępującym SM (PPMS), jak również w SM z wczesnymi nawrotami.

Ektopowe pęcherzyki limfoidalne składają się z komórek B, komórek pomocniczych pęcherzyków T i komórek dendrytycznych pęcherzyków. Rytuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD-20 (marker komórek B), które zostało zatwierdzone przez FDA do leczenia różnych chłoniaków. Wykazano, że jest skuteczny podawany dożylnie w próbach rzutowo-remisyjnego stwardnienia rozsianego (RRMS). Jednak penetracja rytuksymabu do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) jest minimalna, tak że poziom w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi < 1% stężenia w surowicy po podaniu dożylnym (iv.) rytuksymabu. Rzeczywiście, rytuksymab dożylny nie spowodował znacznego spowolnienia niesprawności w badaniu klinicznym dotyczącym postępującego stwardnienia rozsianego. Dokanałowe (IT) podawanie rytuksymabu stosowano w chłoniaku OUN w celu uzyskania większych stężeń rytuksymabu w płynie mózgowo-rdzeniowym. W przypadku stwardnienia rozsianego podanie rytuksymabu IT może prowadzić do wyższych poziomów rytuksymabu w płynie mózgowo-rdzeniowym, co prowadzi do przerwania ektopowych pęcherzyków limfatycznych opon mózgowych, ostatecznie zmniejszając zmiany korowe i prawdopodobnie postęp choroby.

Niedawno opisanym odkryciem jest obecność uwydatniających się uszkodzeń opon mózgowo-rdzeniowych w obrazowaniu FLAIR po podaniu kontrastu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Mogą one prawdopodobnie reprezentować ektopowe pęcherzyki limfatyczne. To odkrycie może służyć jako biomarker do identyfikacji pacjentów z ektopowymi oponowymi pęcherzykami limfatycznymi, którzy mogą najprawdopodobniej odnieść korzyści z terapii IT rytuksymabem.

Badacze wysuwają hipotezę, że terapia IT rytuksymabem u pacjentów z postępującą postacią SM może rozerwać ektopowe pęcherzyki limfoidalne w oponach mózgowych, a tym samym spowolnić postęp choroby, co jest szczególnie ważne, ponieważ nie ma zatwierdzonych przez FDA terapii dla postępującego SM. Badacze wysuwają hipotezę, że zastosowanie obrazowania FLAIR po kontraście w celu zidentyfikowania tych z nasilonymi zmianami opon mózgowo-rdzeniowych zapewni biomarker do wyselekcjonowania pacjentów, u których istnieje największe prawdopodobieństwo odpowiedzi na rytuksymab IT i wykorzystania tych zmian do monitorowania odpowiedzi terapeutycznej.

Głównym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa dokanałowego podawania rytuksymabu u pacjentów z postępującym SM. Celem drugorzędowym jest ocena, czy rytuksymab IT prowadzi do zmniejszenia ilości zmian oponowych w obrazowaniu FLAIR po kontraście lub do zmian biomarkerów aktywności zapalnej lub uszkodzenia neuronów w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Postępujące stwardnienie rozsiane nie ma obecnie zatwierdzonych przez FDA metod leczenia. Istnieje ogromne zapotrzebowanie na nowe metody terapeutyczne dla pacjentów z postępującymi postaciami SM. Identyfikacja nowego sposobu leczenia postępującego SM miałaby korzystny wpływ na dziesiątki tysięcy pacjentów z postępującym SM.