En fas 1-studie av intratekal rituximab för patienter med progressiv multipel skleros

Multipel skleros (MS) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet som patologiskt kännetecknas av fokala demyeliniserande lesioner i hjärnans parenkym. Meningeal inflammation i MS noterades första gången 2004. Ektopiska lymfoida folliklar beskrevs i hjärnhinnorna hos patienter med sekundär progressiv MS (SPMS) och ansågs korrelera med kortikala lesioner och atrofi (en surrogatmarkör för funktionshinder). Därefter har inflammation i hjärnhinnorna beskrivits vid primär progressiv MS (PPMS) samt tidigt skovvis MS.

De ektopiska lymfoida folliklarna är sammansatta av B-celler, T-follikulära hjälparceller och follikulära dendritiska celler. Rituximab är en monoklonal antikropp mot CD-20 (en B-cellsmarkör) som är godkänd av FDA för behandling av olika lymfom. Det har visat sig vara effektivt när det ges intravenöst i försök med skovvis-remitterande multipel skleros (RRMS). Cerebrospinalvätskans (CSF) penetrering av rituximab är dock minimal, så att CSF-nivåerna är < 1 % av serumnivåerna efter administrering av intravenös (IV) rituximab. I själva verket misslyckades IV rituximab att signifikant bromsa funktionsnedsättningen i en klinisk prövning i progressiv MS. Intratekal (IT) rituximab administrering har använts vid CNS-lymfom för att uppnå högre CSF-koncentrationer av rituximab. I MS kan IT-administrering av rituximab leda till högre CSF-rituximabnivåer, vilket resulterar i störning av meningeala ektopiska lymfoida folliklar, vilket i slutändan minskar kortikala lesioner och eventuellt sjukdomsprogression.

Ett nyligen beskrivet fynd är förekomsten av förstärkande meningeala lesioner på FLAIR-avbildning efter kontrast hos MS-patienter. Dessa kan möjligen representera ektopiska lymfoida folliklar. Detta fynd skulle kunna fungera som en biomarkör för att identifiera patienter med ektopiska meningeala lymfoida folliklar som kan ha störst sannolikhet att dra nytta av IT-behandling med rituximab.

Utredarna antar att IT-behandling med rituximab hos patienter med progressiva former av MS skulle kunna störa ektopiska lymfoida folliklar i hjärnhinnorna och därmed bromsa utvecklingen av sjukdomen, vilket är särskilt viktigt eftersom det inte finns några FDA-godkända behandlingar för progressiv MS. Utredarna antar att användning av FLAIR-avbildning efter kontrast för att identifiera personer med förstärkande meningeala lesioner kommer att ge en biomarkör för att välja ut patienter som är mest benägna att svara på IT-rituximab och att använda dessa lesioner för att övervaka terapeutiskt svar.

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten vid intratekal administrering av rituximab hos patienter med progressiv MS. De sekundära syftena är att utvärdera om IT-rituximab leder till en minskning av mängden meningeala lesioner på FLAIR-avbildning efter kontrast eller till förändringar i biomarkörer för inflammatorisk aktivitet eller neuronal skada i CSF.

Progressiv MS har för närvarande inga FDA-godkända behandlingar. Det finns ett stort behov av nya terapeutiska metoder för patienter med progressiva former av MS. Identifieringen av en ny behandling för progressiv MS skulle ha en fördelaktig inverkan på tiotusentals patienter med progressiv MS.