Et fase 1-forsøg med intrathekal rituximab til patienter med progressiv multipel sklerose

Multipel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk lidelse, der påvirker centralnervesystemet, og som er patologisk karakteriseret ved fokale demyeliniserende læsioner i hjernens parenkym. Meningeal betændelse i MS blev første gang bemærket i 2004. Ektopiske lymfoide follikler blev beskrevet i hjernehinderne hos patienter med sekundær progressiv MS (SPMS) og mentes at korrelere med kortikale læsioner og atrofi (en surrogatmarkør for handicap). Efterfølgende er inflammation i meninges beskrevet ved primær progressiv MS (PPMS) samt tidligt recidiverende MS.

De ektopiske lymfoide follikler er sammensat af B-celler, T-follikulære hjælperceller og follikulære dendritiske celler. Rituximab er et monoklonalt antistof mod CD-20 (en B-cellemarkør), som er godkendt af FDA til behandling af forskellige lymfomer. Det har vist sig at være effektivt, når det gives intravenøst ​​i forsøg med relapsing-remitting multipel sklerose (RRMS). Imidlertid er cerebrospinalvæske (CSF) penetrering af rituximab minimal, således at CSF-niveauer er < 1 % af serumniveauer efter administration af intravenøst ​​(IV) rituximab. Faktisk formåede IV rituximab ikke at bremse invaliditeten signifikant i et klinisk forsøg med progressiv MS. Intratekal (IT) rituximab-administration er blevet brugt ved CNS-lymfom for at opnå højere CSF-koncentrationer af rituximab. I MS kan IT-administration af rituximab føre til højere CSF-rituximab-niveauer, hvilket resulterer i afbrydelse af meningeale ektopiske lymfoide follikler, hvilket i sidste ende reducerer kortikale læsioner og muligvis sygdomsprogression.

Et nyligt beskrevet fund er tilstedeværelsen af ​​forstærkende meningeale læsioner på post-kontrast FLAIR-billeddannelse hos MS-patienter. Disse kunne muligvis repræsentere ektopiske lymfoide follikler. Dette fund kunne tjene som en biomarkør til at identificere patienter med ektopiske meningeale lymfoide follikler, som sandsynligvis vil drage fordel af IT-rituximab-behandling.

Forskerne antager, at IT-rituximab-behandling hos patienter med progressive former for MS kan forstyrre ektopiske lymfoide follikler i meninges og dermed bremse udviklingen af ​​sygdommen, hvilket er særligt vigtigt, fordi der ikke findes nogen FDA-godkendte behandlinger for progressiv MS. Efterforskerne antager, at brug af post-kontrast FLAIR-billeddannelse til at identificere dem med forstærkende meningeale læsioner vil give en biomarkør til at udvælge patienter, der er mest tilbøjelige til at reagere på IT-rituximab, og til at bruge disse læsioner til at overvåge terapeutisk respons.

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden ved intratekal administration af rituximab hos patienter med progressiv MS. De sekundære mål er at evaluere, om IT-rituximab fører til et fald i mængden af ​​meningeale læsioner på post-kontrast FLAIR-billeddannelse eller til ændringer i biomarkører for inflammatorisk aktivitet eller neuronal skade i CSF.

Progressiv MS har i øjeblikket ingen FDA godkendte behandlinger. Der er et stort behov for nye terapeutiske modaliteter til patienter med progressive former for MS. Identifikationen af ​​en ny behandling for progressiv MS ville have en gavnlig indvirkning på titusindvis af patienter med progressiv MS.