Un essai de phase 1 du rituximab intrathécal pour les patients atteints de sclérose en plaques progressive

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique affectant le système nerveux central qui se caractérise pathologiquement par des lésions démyélinisantes focales dans le parenchyme cérébral. L'inflammation méningée dans la SEP a été observée pour la première fois en 2004. Des follicules lymphoïdes ectopiques ont été décrits dans les méninges de patients atteints de SEP progressive secondaire (SPMS) et on pense qu'ils sont en corrélation avec des lésions corticales et une atrophie (un marqueur de substitution de l'invalidité). Par la suite, une inflammation des méninges a été décrite dans la SEP progressive primaire (PPMS) ainsi que dans la SEP récurrente précoce.

Les follicules lymphoïdes ectopiques sont composés de cellules B, de cellules auxiliaires folliculaires T et de cellules dendritiques folliculaires. Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD-20 (un marqueur des lymphocytes B) approuvé par la FDA pour le traitement de divers lymphomes. Il s'est avéré efficace lorsqu'il est administré par voie intraveineuse dans des essais sur la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Cependant, la pénétrance du liquide céphalo-rachidien (LCR) du rituximab est minime, de sorte que les taux de LCR sont < 1 % des taux sériques après l'administration de rituximab par voie intraveineuse (IV). En effet, le rituximab IV n'a pas réussi à ralentir de manière significative l'invalidité dans un essai clinique sur la SEP progressive. L'administration intrathécale (IT) de rituximab a été utilisée dans le lymphome du SNC pour obtenir des concentrations plus élevées de rituximab dans le LCR. Dans la SEP, l'administration IT de rituximab pourrait conduire à des niveaux plus élevés de rituximab dans le LCR, entraînant la perturbation des follicules lymphoïdes ectopiques méningés, réduisant finalement les lésions corticales et éventuellement la progression de la maladie.

Une découverte récemment décrite est la présence de lésions méningées rehaussées sur l'imagerie FLAIR post-contraste chez les patients atteints de SEP. Ceux-ci pourraient éventuellement représenter des follicules lymphoïdes ectopiques. Cette découverte pourrait servir de biomarqueur pour identifier les patients présentant des follicules lymphoïdes méningés ectopiques qui pourraient être les plus susceptibles de tirer profit du traitement par rituximab IT.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le traitement par rituximab IT chez les patients atteints de formes progressives de SEP pourrait perturber les follicules lymphoïdes ectopiques dans les méninges et ainsi ralentir la progression de la maladie, ce qui est particulièrement important car il n'existe aucun traitement approuvé par la FDA pour la SEP progressive. Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'utilisation de l'imagerie FLAIR post-contraste pour identifier les personnes présentant des lésions méningées améliorées fournira un biomarqueur pour sélectionner les patients les plus susceptibles de répondre au rituximab IT et d'utiliser ces lésions pour surveiller la réponse thérapeutique.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la sécurité de l'administration intrathécale de rituximab chez les patients atteints de SEP progressive. Les objectifs secondaires sont d'évaluer si le rituximab IT conduit à une diminution de la quantité de lésions méningées en imagerie FLAIR post-contraste ou à des modifications des biomarqueurs d'activité inflammatoire ou de lésion neuronale dans le LCR.

La sclérose en plaques progressive n'a actuellement aucun traitement approuvé par la FDA. Il existe un grand besoin de nouvelles modalités thérapeutiques pour les patients atteints de formes progressives de SEP. L'identification d'un nouveau traitement pour la SEP progressive aurait un impact bénéfique sur des dizaines de milliers de patients atteints de SEP progressive.