Studie fáze 1 intratekálního rituximabu pro pacienty s progresivní roztroušenou sklerózou

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění postihující centrální nervový systém, které je patologicky charakterizováno fokálními demyelinizačními lézemi v mozkovém parenchymu. Meningeální zánět u RS byl poprvé zaznamenán v roce 2004. Ektopické lymfoidní folikuly byly popsány v mozkových plenách pacientů se sekundárně progresivní RS (SPMS) a mělo se za to, že korelují s kortikálními lézemi a atrofií (náhradní marker pro invaliditu). Následně byl popsán zánět mozkových blan u primárně progresivní RS (PPMS) i časně recidivující RS.

Ektopické lymfoidní folikuly se skládají z B-buněk, T folikulárních pomocných buněk a folikulárních dendritických buněk. Rituximab je monoklonální protilátka proti CD-20 (marker B-buněk), která je schválena FDA pro léčbu různých lymfomů. Ukázalo se, že je účinný při intravenózním podání ve studiích s relapsující-remitující roztroušenou sklerózou (RRMS). Průnik rituximabu do mozkomíšního moku (CSF) je však minimální, takže hladiny CSF jsou < 1 % sérových hladin po podání intravenózního (IV) rituximabu. IV rituximab skutečně nedokázal významně zpomalit invaliditu v klinické studii u progresivní RS. Intratekální (IT) podávání rituximabu se používá u lymfomu CNS k dosažení vyšších koncentrací rituximabu v CSF. U RS by IT podávání rituximabu mohlo vést k vyšším hladinám rituximabu v CSF, což by mělo za následek narušení meningeálních ektopických lymfoidních folikulů, v konečném důsledku snížení kortikálních lézí a možná progresi onemocnění.

Nedávno popsaným nálezem je přítomnost zesílených meningeálních lézí na postkontrastním zobrazení FLAIR u pacientů s RS. Ty by mohly představovat ektopické lymfoidní folikuly. Toto zjištění by mohlo sloužit jako biomarker k identifikaci pacientů s ektopickými meningeálními lymfoidními folikuly, u kterých by mohla být s největší pravděpodobností přínosem terapie IT rituximabem.

Vyšetřovatelé předpokládají, že IT terapie rituximabem u pacientů s progresivní formou RS by mohla narušit ektopické lymfoidní folikuly v mozkových plenách, a tak zpomalit progresi onemocnění, což je zvláště důležité, protože neexistují žádné terapie pro progresivní RS schválené FDA. Vyšetřovatelé předpokládají, že použití postkontrastního zobrazení FLAIR k identifikaci pacientů se zvětšujícími se meningeálními lézemi poskytne biomarker pro výběr pacientů, u nichž by mohla být nejpravděpodobnější odpověď na IT rituximab, a pro použití těchto lézí k monitorování terapeutické odpovědi.

Primárním cílem této studie je posoudit bezpečnost intratekálního podání rituximabu u pacientů s progresivní RS. Sekundárními cíli je zhodnotit, zda IT rituximab vede ke snížení množství meningeálních lézí na postkontrastním zobrazení FLAIR nebo ke změnám biomarkerů zánětlivé aktivity nebo neuronálního poškození v CSF.

Progresivní RS v současné době nemá žádnou léčbu schválenou FDA. Existuje velká potřeba nových terapeutických modalit pro pacienty s progresivními formami RS. Identifikace nové léčby progresivní RS by měla příznivý dopad na desítky tisíc pacientů s progresivní RS.