Eine Phase-1-Studie mit intrathekalem Rituximab für Patienten mit progressiver Multipler Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die pathologisch durch fokale demyelinisierende Läsionen im Hirnparenchym gekennzeichnet ist. Eine meningeale Entzündung bei MS wurde erstmals im Jahr 2004 festgestellt. Ektopische Lymphfollikel wurden in den Hirnhäuten von Patienten mit sekundär progredienter MS (SPMS) beschrieben und es wurde angenommen, dass sie mit kortikalen Läsionen und Atrophie (einem Ersatzmarker für Behinderung) korrelieren. In der Folge wurden Entzündungen in den Hirnhäuten sowohl bei primär progredienter MS (PPMS) als auch bei früher schubförmiger MS beschrieben.

Die ektopischen Lymphfollikel bestehen aus B-Zellen, follikulären T-Helferzellen und follikulären dendritischen Zellen. Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen CD-20 (ein B-Zell-Marker), der von der FDA für die Behandlung verschiedener Lymphome zugelassen ist. Es hat sich bei intravenöser Verabreichung in Studien zur schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) als wirksam erwiesen. Die Penetranz von Rituximab in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ist jedoch minimal, so dass die CSF-Spiegel < 1 % der Serumspiegel nach der Verabreichung von intravenösem (i.v.) Rituximab betragen. In der Tat verlangsamte IV-Rituximab die Behinderung in einer klinischen Studie bei progressiver MS nicht signifikant. Die intrathekale (IT) Rituximab-Verabreichung wurde bei ZNS-Lymphomen verwendet, um höhere Rituximab-Konzentrationen im Liquor zu erreichen. Bei MS könnte die IT-Verabreichung von Rituximab zu höheren Rituximab-Spiegeln im Liquor führen, was zu einer Störung der meningealen ektopischen Lymphfollikel führt, was letztendlich kortikale Läsionen und möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit reduziert.

Ein kürzlich beschriebener Befund ist das Vorhandensein verstärkender meningealer Läsionen in der FLAIR-Bildgebung nach Kontrastmittelgabe bei MS-Patienten. Diese könnten möglicherweise ektopische Lymphfollikel darstellen. Dieser Befund könnte als Biomarker dienen, um Patienten mit ektopischen meningealen Lymphfollikeln zu identifizieren, die am ehesten von einer IT-Rituximab-Therapie profitieren könnten.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die IT-Rituximab-Therapie bei Patienten mit progressiven Formen von MS die ektopischen Lymphfollikel in den Hirnhäuten stören und somit das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnte, was besonders wichtig ist, da es keine von der FDA zugelassenen Therapien für progressive MS gibt. Die Forscher gehen davon aus, dass die Verwendung von FLAIR-Bildgebung nach Kontrastmittel zur Identifizierung von Patienten mit sich verstärkenden meningealen Läsionen einen Biomarker liefern wird, um Patienten auszuwählen, die am wahrscheinlichsten auf IT-Rituximab ansprechen, und diese Läsionen zur Überwachung des therapeutischen Ansprechens zu verwenden.

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Beurteilung der Sicherheit der intrathekalen Verabreichung von Rituximab bei Patienten mit progressiver MS. Die sekundären Ziele sind die Bewertung, ob IT-Rituximab zu einer Verringerung der Anzahl meningealer Läsionen in der FLAIR-Bildgebung nach Kontrastmittelgabe oder zu Veränderungen der Biomarker für entzündliche Aktivität oder neuronale Schädigung im Liquor führt.

Progressive MS hat derzeit keine von der FDA zugelassenen Behandlungen. Es besteht ein großer Bedarf an neuen therapeutischen Modalitäten für Patienten mit progressiven Formen von MS. Die Identifizierung einer neuartigen Behandlung für progressive MS hätte positive Auswirkungen auf Zehntausende von Patienten mit progressiver MS.