Een fase 1-onderzoek met intrathecaal rituximab voor patiënten met progressieve multiple sclerose

Multiple sclerose (MS) is een chronische inflammatoire aandoening die het centrale zenuwstelsel aantast en pathologisch wordt gekenmerkt door focale demyeliniserende laesies in het hersenparenchym. Meningeale ontsteking bij MS werd voor het eerst opgemerkt in 2004. Ectopische lymfoïde follikels werden beschreven in de hersenvliezen van patiënten met secundair progressieve MS (SPMS) en werden verondersteld te correleren met corticale laesies en atrofie (een surrogaatmarker voor invaliditeit). Vervolgens is ontsteking in de hersenvliezen beschreven bij zowel primair progressieve MS (PPMS) als vroege recidiverende MS.

De ectopische lymfoïde follikels zijn samengesteld uit B-cellen, T-folliculaire helpercellen en folliculaire dendritische cellen. Rituximab is een monoklonaal antilichaam tegen CD-20 (een B-celmarker) dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van verschillende lymfomen. In onderzoeken naar relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) is aangetoond dat het effectief is wanneer het intraveneus wordt toegediend. De penetratie van het cerebrospinale vocht (CSF) van rituximab is echter minimaal, zodat de CSF-spiegels < 1% van de serumspiegels zijn na toediening van intraveneus (IV) rituximab. IV rituximab slaagde er inderdaad niet in de invaliditeit significant te vertragen in een klinische studie bij progressieve MS. Intrathecale (IT) rituximab-toediening is gebruikt bij CZS-lymfoom om hogere CSF-concentraties van rituximab te bereiken. Bij MS zou IT-toediening van rituximab kunnen leiden tot hogere CSF-rituximab-spiegels, resulterend in de verstoring van meningeale ectopische lymfoïde follikels, waardoor uiteindelijk corticale laesies en mogelijk ziekteprogressie worden verminderd.

Een recent beschreven bevinding is de aanwezigheid van versterkende meningeale laesies op post-contrast FLAIR-beeldvorming bij MS-patiënten. Dit kunnen mogelijk ectopische lymfoïde follikels zijn. Deze bevinding zou kunnen dienen als een biomarker om patiënten met ectopische meningeale lymfoïde follikels te identificeren die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij IT-rituximab-therapie.

De onderzoekers veronderstellen dat IT-rituximab-therapie bij patiënten met progressieve vormen van MS ectopische lymfoïde follikels in de hersenvliezen kan verstoren en zo de progressie van de ziekte kan vertragen, wat vooral belangrijk is omdat er geen door de FDA goedgekeurde therapieën voor progressieve MS bestaan. De onderzoekers veronderstellen dat het gebruik van post-contrast FLAIR-beeldvorming om degenen met versterkende meningeale laesies te identificeren, een biomarker zal opleveren om patiënten te selecteren die het meest waarschijnlijk zullen reageren op IT rituximab en om deze laesies te gebruiken om de therapeutische respons te volgen.

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid van intrathecale toediening van rituximab bij patiënten met progressieve MS. De secundaire doelen zijn om te evalueren of IT-rituximab leidt tot een afname van het aantal meningeale laesies op post-contrast FLAIR-beeldvorming of tot veranderingen in biomarkers van ontstekingsactiviteit of neuronaal letsel in het CSF.

Progressieve MS heeft momenteel geen door de FDA goedgekeurde behandelingen. Er is grote behoefte aan nieuwe therapeutische modaliteiten voor patiënten met progressieve vormen van MS. De identificatie van een nieuwe behandeling voor progressieve MS zou een gunstig effect hebben op tienduizenden patiënten met progressieve MS.