Um estudo de fase 1 de rituximabe intratecal para pacientes com esclerose múltipla progressiva

A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica que afeta o sistema nervoso central e se caracteriza patologicamente por lesões desmielinizantes focais no parênquima cerebral. A inflamação meníngea na EM foi observada pela primeira vez em 2004. Folículos linfóides ectópicos foram descritos nas meninges de pacientes com EM progressiva secundária (SPMS) e foram pensados ​​para correlacionar com lesões corticais e atrofia (um marcador substituto para incapacidade). Posteriormente, a inflamação nas meninges foi descrita na EM progressiva primária (PPMS), bem como na EM recidivante precoce.

Os folículos linfóides ectópicos são compostos por células B, células auxiliares foliculares T e células dendríticas foliculares. O rituximab é um anticorpo monoclonal contra o CD-20 (um marcador de células B) aprovado pela FDA para o tratamento de vários linfomas. Mostrou-se eficaz quando administrado por via intravenosa em ensaios de Esclerose Múltipla Recorrente-Remitente (EMRR). No entanto, a penetrância do rituximabe no líquido cefalorraquidiano (LCR) é mínima, de modo que os níveis no LCR são < 1% dos níveis séricos após a administração de rituximabe intravenoso (IV). De fato, o rituximabe IV falhou em retardar significativamente a incapacidade em um ensaio clínico em EM progressiva. A administração intratecal (IT) de rituximabe tem sido usada no linfoma do SNC para atingir maiores concentrações de rituximabe no LCR. Na EM, a administração IT de rituximabe pode levar a níveis mais altos de rituximabe no LCR, resultando na ruptura dos folículos linfóides ectópicos meníngeos, reduzindo as lesões corticais e possivelmente a progressão da doença.

Um achado recentemente descrito é a presença de lesões meníngeas realçadas na imagem FLAIR pós-contraste em pacientes com EM. Estes poderiam possivelmente representar folículos linfóides ectópicos. Esse achado pode servir como um biomarcador para identificar pacientes com folículos linfóides meníngeos ectópicos que podem ter maior probabilidade de se beneficiar da terapia IT com rituximabe.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que a terapia IT com rituximabe em pacientes com formas progressivas de EM poderia interromper os folículos linfóides ectópicos nas meninges e, assim, retardar a progressão da doença, o que é particularmente importante porque não existem terapias aprovadas pela FDA para EM progressiva. Os investigadores levantam a hipótese de que o uso de imagens FLAIR pós-contraste para identificar aqueles com lesões meníngeas realçadas fornecerá um biomarcador para selecionar pacientes com maior probabilidade de responder ao rituximabe IT e usar essas lesões para monitorar a resposta terapêutica.

O principal objetivo deste estudo é avaliar a segurança da administração intratecal de rituximabe em pacientes com EM progressiva. Os objetivos secundários são avaliar se o rituximabe IT leva a uma diminuição na quantidade de lesões meníngeas na imagem FLAIR pós-contraste ou a alterações em biomarcadores de atividade inflamatória ou lesão neuronal no LCR.

Atualmente, a MS progressiva não possui tratamentos aprovados pela FDA. Existe uma grande necessidade de novas modalidades terapêuticas para pacientes com formas progressivas de EM. A identificação de um novo tratamento para EM progressiva teria um impacto benéfico em dezenas de milhares de pacientes com EM progressiva.